マラリア原虫による宿主自然免疫制御機構の解明

阐明疟原虫对宿主先天免疫控制机制

• 批准号: 18790337
• 负责人: COBAN Caveyir
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790337/
• 关键词: 自然免疫; TLR; マラリア; 感染症

この研究は今まで明らかにされていないマラリアに対する宿主の自然免疫反応や原虫による免疫逃避反応を明らかにする目的で行っている。今年度の成果としてToll様受容体もしくはそのシグナル伝達経路が実際のマラリア感染においてどのような生理的意義を有するのか原虫、宿主両方の視点から動物モデルを用いて検証した結果を報告する。<マラリア感染における自然免疫受容体Tollの役割>我々は熱帯熱マラリア原虫のへム代謝産物であるヘモゾインがToll様受容体9(TLR9)を介して樹状細胞などの免疫細胞を活性化することを見出していた(J Exp Med.2005 201 (1) :19-25.)。これらの知見を基に各種Toll様受容体もしくはそのシグナル分子欠損マウスを用いマウスマラリア感染における宿主側の自然免疫反応(サイトカイン等)、原虫血症、生存率そしてP. berghei感染においては脳マラリアの発症率を解析した。その結果TLR3,4のシグナル伝達分子であるTRIF欠損マウスでは野生型と変わらぬ脳マラリアの発症と死亡率であったが、MyD88欠損マウスでは脳マラリアの発症と死亡率が有意に改善された。これらのマウスの原虫血症は変化がなかったが、感染マウスの脳内のヘモゾイン沈着を観察したところ野生型に比べMyD88欠損マウスで有意に減少していた。脳内の血管損傷、CD8陽性T細胞を含む免疫細胞の集積もMyD88依存性であった。さらに各種TLR欠損マウスで同様の実験を行った結果TLR2、TLR9の欠損マウスの脳マラリアの発症率、死亡率が優位に低下していた。以上の結果からTLR2, TLR9を介してマラリア原虫成分のGPIやヘモゾインが自然免疫を賦活化し、脳マラリアに見られるようなマラリア感染病態に関与していることが示唆された。この結果はInternational Immunology (2007)に掲載され、マラリア感染におけるToll様受容体などを介した自然免疫反応が感染時の防御免疫のみならず病態にも関与していることを総説した論文がTrends in Microbiology (2007)に掲載された。

こ の research は today ま で Ming ら か に さ れ て い な い マ ラ リ ア に す seaborne る host の natural immune against 応 や parasite に よ る immune escape the 応 を Ming ら か に す る purpose line で っ て い る. Our の results と し て Toll others in the capacity of body も し く は そ の シ グ ナ ル 伝 da が 経 road be interstate の マ ラ リ ア infection に お い て ど の よ う な physiological significance を have す る の か parasite, the host that struck の viewpoints か ら animal モ デ ル を with い て 検 card し た results を reports す る. < マ ラ リ ア infection に お け る natural immune from Toll let body cut の service > I 々 は 帯 hot マ ラ リ ア parasite の へ ム metabolites で あ る ヘ モ ゾ イ ン が Toll others by 9 (TLR9) let body を interface し て dendritic cells な ど を の immune cells activeness す る こ と を shows し て い た (J Exp Med. 2005, 201 (1) :19-25. こ れ ら の knowledge を base に various Toll others in the capacity of body も し く は そ の シ グ ナ ル molecular owe loss マ ウ ス を with い マ ウ ス マ ラ リ ア infection に お け る host side の natural immune against 応 (サ イ ト カ イ ン, etc.), protozoa disease, survival そ し て p. berghei infection に お い て は 脳 マ ラ リ ア の 発 disease rate を parsing し た. そ の TLR3 is the result of four の シ グ ナ ル 伝 operatives で あ る TRIF owe loss マ ウ ス で は wild-type と - わ ら ぬ 脳 マ ラ リ ア の と 発 disease mortality で あ っ た が, MyD88 owe damage マ ウ ス で は 脳 マ ラ リ ア の と 発 disease mortality improed が intentionally に さ れ た. こ れ ら の マ ウ ス の parasite disease は variations change が な か っ た が, infection マ ウ ス の 脳 within の ヘ モ ゾ イ ン shen the を 観 examine し た と こ ろ wild-type に than べ MyD88 owe loss マ ウ ス で intentionally に reduce し て い た. Vascular injury within 脳, CD8-positive T cells を containing む immune cells <s:1> accumulation <s:1> MyD88 dependence であった. さ ら に various TLR owe loss マ ウ ス で with others の be 験 を line っ た results TLR2, TLR9 の owe loss マ ウ ス の 脳 マ ラ リ ア の 発 disease rate, low mortality が optimal bit に し て い た. の above results か ら TLR2, TLR9 を interface し て マ ラ リ ア parasite composition の GPI や ヘ モ ゾ イ ン が natural immune activation し, 脳 を fu マ ラ リ ア に see ら れ る よ う な マ ラ リ ア infection pathological に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. こ の results は International Immunology (2007) に first white jasmines load さ れ, マ ラ リ ア infection に お け る Toll others in the capacity of body な ど を interface し た natural immune against 応 が infection の defense immune の み な ら ず pathological に も masato and し て い る こ と を 総 said し た paper が Trends in Microbiology (2007)に published された.

项目成果

TANK-binding kinase-1 delineates innate and adaptive immune responses to DNA vaccines

• DOI: 10.1038/nature06537
• 发表时间: 2008-02-07
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Ishii, Ken J.;Kawagoe, Tatsukata;Akira, Shizuo
• 通讯作者: Akira, Shizuo

Essential role of IPS-1 in innate immune responses against RNA viruses.

• DOI: 10.1084/jem.20060792
• 发表时间: 2006-07-10
• 期刊: The Journal of experimental medicine

Innate Immune Responses to, and Manipulation by, Malaria parasite

对疟疾寄生虫的先天免疫反应和操纵

• 发表时间: 2007
• 期刊: Trends in Microbiology 6
• 作者: Coban;C;et. al.
• 通讯作者: et. al.

新規アジュバント

新佐剂

• 发表时间: 2007

Immune Interventions of Human Diseases through Toll-Like Receptors

• DOI: 10.1007/978-1-4419-1132-2_7
• 发表时间: 2009-01-01
• 期刊: PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY
• 作者: Coban, Cevayir;Ishii, Ken J.;Akira, Shizuo
• 通讯作者: Akira, Shizuo