ヒ素の細胞外排泄におけるエストロゲンの親電子性代謝物の役割:Nrf2の関与

雌激素亲电子代谢物在砷细胞外排泄中的作用：Nrf2 的参与

• 批准号: 18790376
• 负责人: 角 大悟
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790376/
• 关键词: 親電子性物質; 慢性ヒ素中毒; Nrf2; Keap1; キノン型エストロゲン; 転写因子; 共有結合; ケミカルバイオロジー

本研究は、ヒ素の細胞外排泄における転写因子Nrf2活性化を介したエストロゲンの親電子性代謝物の役割を解明することを目的とした。前年度の結果から、我々は、エストロゲン代謝物のなかでもカテコール体エストロゲンが解毒代謝酵素群の発現を制御している転写因子Nrf2を活性化すること、および下流遺伝子の発現を上昇させることを明らかにした。また、これらの活性化が、メトキシエストラジオールで検出されなかったことから、カテコール体が重要であることが明らかとなった。今年度はこれらの結果を踏まえ、ヒ素による細胞毒性をエストロゲン化合物が防御できるかについて検討した。C57BL/6Jマウスから初代肝細胞を採取した。本細胞にエストロン(El)、4一ヒドロキシE1(4-OHEI)、エストラジオール(E2)、2一ヒドロキシE2(2-OHE2)、4-ヒドロキシE2(4-OHE2)、2-メトキシE2(2-OMeE2)を50μM濃度で24時間培養した。その後、100μMの無機三価ヒ素(iAsIII)を添加し24時間後の細胞死をMTT法により検討した。その結果、4-OHE1、2-OHE2、4-OHE2の曝露によってiAsIIIによる細胞毒性が軽減された。また、2-OMeE2によっても若干、iAsIIIによる毒性が軽減されたが、カテコール体ほどの防御効果が検出されなかったことから、前年度の結果を合わせて考察すると、ヒドロキシ体エストロゲンのNrf2活性化作用によって、iAsIIIによる細胞毒性が軽減されることが明らかとなった。本研究と平行してヒドロキシ体エストロゲンの生体内代謝物であるキノン型エストロゲンを認識する抗体の作成を試みている。本抗体により、キノン型エストロゲンとNrf2の負の制御因子Keap1との結合を検出することが可能になり、Nrf2活性化機構を立証することができる。

In this study, the purpose of this study is to analyze the activity of Nrf2-activated factor Nrf2 in the extracellular excretion of electrophilic metabolites. The result of the previous year is the appearance of the detoxification metabolism enzyme group of the previous year's results.をcontrol している転WRITE factor Nrf2をactivation すること, および缝子の発appear をRISE させることを明らかにした.また、これらのactivationが、メトキシエストラジオールで検出されなかったことから、カテコール体がimportant であることが明らかとなった. This year's はこれらの results をstep まえ, ヒ素によるcytotoxicity をエストロゲン compound がdefense できるかについて検検した. C57BL/6J MASCULA primary hepatocytes were harvested. Our cells are にエストロン(El), 4-ヒドロキシE1(4-OHEI), エストラジオール(E2), 2-ヒドロキシE2(2- OHE2), 4-OHE2), 2-OMeE2, and 2-OMeE2 were cultured at a concentration of 50 μM for 24 hours. After adding 100 μM of inorganic triacetin (iAsIII), the cells died 24 hours later using MTT method.そのResults, 4-OHE1, 2-OHE2, 4-OHE2のexposureによってiAsIIIによるcytotoxicityが軽 minusされた.また, 2-OMeE2 によってもsome, iAsIII によるtoxicity が軽 minus されたが, カテコール体ほどの Defense effect が検出されなかったことから, previous year’s knot Kasugaru investigates the Nrf2 activation effect of すると, ヒドロキシ体エストロゲンのNrf2によって, iAsIII によるcytotoxicity が軽 reduce されることが明らかとなった. This study is a parallel study of metabolites in the body's body The あるキノン type エストロゲンを recognizes the するantibodyの成をtrialみている. This antibody is based on the negative control factor Keap1 and the キノン type エストロゲンとNrf2 negative control factor. It is possible to combine the を検出することがになり and the Nrf2 activation mechanism to prove it.

项目成果

親電子性環境化学物質の生体影響と生体応答

亲电子环境化学品的生物效应和生物反应

• 发表时间: 2007
• 作者: 角大悟;他
• 通讯作者: 他

ヒ素による細胞毒性におけるNrf2活性化剤スルフォラファンの効果

Nrf2 激活剂萝卜硫素对砷诱导的细胞毒性的影响

• 发表时间: 2007
• 作者: 角大悟;他
• 通讯作者: 他

有機ヒ素化合物ジフェ二ルアルシン酸誘導アポトーシスにおける転写因子Nrf2とγ-グルタミルシステイン合成酵素の役割

转录因子Nrf2和γ-谷氨酰半胱氨酸合酶在有机砷化合物二苯胂酸诱导细胞凋亡中的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: 角大悟;他
• 通讯作者: 他

Biological effects and responses in exposure to electophilic environmental chemicals

接触亲电环境化学品的生物效应和反应

• 期刊: Journal of Health Science (In press)
• 作者: Shinkai Y;Sumi D;Fukami I;Ishii T;Kumagai Y;Sumi D.
• 通讯作者: Sumi D.

Sulforaphane, an activator of Nrf2, suppresses cellular accumulation of arsenic and its cytotoxicity in primary mouse hepatocytes

• DOI: 10.1016/j.febslet.2006.02.031
• 发表时间: 2006-03-20
• 期刊: FEBS LETTERS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Shinkai, Y;Sumi, D;Kumagai, Y
• 通讯作者: Kumagai, Y