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薬物性肝障害・薬剤治療抵抗性発症のメカニズムの解明-インスリン抵抗性の関与-

阐明药物性肝损伤和药物治疗抵抗的机制 - 胰岛素抵抗的参与 -

基本信息

批准号：
18790474
负责人：
今一義
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

平成18年度の研究では、インスリン抵抗性のモデルマウスであるKK-A^yマウスを用いて、アセトアミノフェン誘導肝障害がインスリン抵抗性マウスで増悪し、肝細胞におけるROSの産生増強がその増悪メカニズムに深く関与していることを示した。そこで、今年度ではアセトアミノフェン肝障害増悪メカニズムの詳細な解析と、肝細胞の脂肪沈着とアセトアミノフェン肝障害増悪の関連についての研究を行った。in vivoの検討では、KK-A^yマウスの肝臓ではアセトアミノフェン処置後のJNK-2の活性化が著明に亢進しており、肝細胞壊死の亢進に関与したことが明らかになった。肝細胞の脂肪沈着については遊離脂肪酸の影響に注目し、初代培養肝細胞に遊離脂肪酸を添加してROSの産生メカニズムに対する影響を調べた。その結果、遊離脂肪酸によって前処置を行うと肝細胞の細胞質内に脂肪滴が沈着し、tert-butyl hydroperoxide添加による肝細胞壊死およびROS産生が増悪した。今回の研究により薬物性肝障害の発症・増悪におけるインスリン抵抗性の関与とそのメカニズムの一端が解明され、ひいては薬物性肝障害の発症予防・早期治療におけるターゲットとしてインスリン抵抗性に伴うシグナルの変化が重要であることが示された。また、肝細胞脂肪沈着によるROS産生刺激に対する感受性の亢進は非アルコール性脂肪性肝炎の発症・進展にも関与している可能性があり、メタボリックシンドローム関連の肝障害全般のメカニズム解明にも関連しうる結果と考えられた。

The study conducted in 2018 showed that the increase of ROS production in hepatocytes was related to the increase of KK-A^y resistance, the increase of ROS production in hepatocytes and the induction of liver damage. This year, the study on the relationship between liver fat deposition and liver impairment was carried out. The activation of JNK-2 in vivo is related to the activation of KK-A and its liver after treatment. The effect of free fatty acids on adipogenesis in hepatocytes was investigated. The effect of free fatty acids on ROS production in primary cultured hepatocytes was modulated. As a result, free fatty acid pretreatment increased intracellular lipid deposition and tert-butyl peroxide addition increased hepatocyte apoptosis and ROS production. This study focuses on the relationship between the development of liver disease and resistance, and the importance of early treatment. The increased sensitivity to ROS production stimulation in liver cells due to fatty deposition is related to the development and progression of steatohepatitis.