薬物性肝障害・薬剤治療抵抗性発症のメカニズムの解明-インスリン抵抗性の関与-

阐明药物性肝损伤和药物治疗抵抗的机制 - 胰岛素抵抗的参与 -

• 批准号: 18790474
• 负责人: 今 一義
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790474/
• 关键词: 薬物性肝障害; メタボリックシンドローム; アセトアミノフェン; 活性酸素種; 脂肪肝; 薬剤性肝障害; 酸化ストレス; インスリン抵抗性; 細胞生物学

平成18年度の研究では、インスリン抵抗性のモデルマウスであるKK-A^yマウスを用いて、アセトアミノフェン誘導肝障害がインスリン抵抗性マウスで増悪し、肝細胞におけるROSの産生増強がその増悪メカニズムに深く関与していることを示した。そこで、今年度ではアセトアミノフェン肝障害増悪メカニズムの詳細な解析と、肝細胞の脂肪沈着とアセトアミノフェン肝障害増悪の関連についての研究を行った。in vivoの検討では、KK-A^yマウスの肝臓ではアセトアミノフェン処置後のJNK-2の活性化が著明に亢進しており、肝細胞壊死の亢進に関与したことが明らかになった。肝細胞の脂肪沈着については遊離脂肪酸の影響に注目し、初代培養肝細胞に遊離脂肪酸を添加してROSの産生メカニズムに対する影響を調べた。その結果、遊離脂肪酸によって前処置を行うと肝細胞の細胞質内に脂肪滴が沈着し、tert-butyl hydroperoxide添加による肝細胞壊死およびROS産生が増悪した。今回の研究により薬物性肝障害の発症・増悪におけるインスリン抵抗性の関与とそのメカニズムの一端が解明され、ひいては薬物性肝障害の発症予防・早期治療におけるターゲットとしてインスリン抵抗性に伴うシグナルの変化が重要であることが示された。また、肝細胞脂肪沈着によるROS産生刺激に対する感受性の亢進は非アルコール性脂肪性肝炎の発症・進展にも関与している可能性があり、メタボリックシンドローム関連の肝障害全般のメカニズム解明にも関連しうる結果と考えられた。

在2006年的一项研究中，一种胰岛素抵抗模型的KK-A^Y小鼠表明，对乙酰氨基酚诱导的肝损伤加剧了胰岛素耐药性小鼠的损伤，并且肝细胞中的ROS产生增强与恶化的机制非常涉及。因此，今年我们对乙酰氨基酚损伤的机制进行了详细分析，并研究了肝细胞中脂肪沉积与乙酰氨基酚损伤加剧的关系。体内研究表明，在KK-A^Y小鼠的肝脏中，对乙酰氨基酚处理后JNK-2的激活显着增加，并且参与肝细胞坏死的增加。关于肝细胞中的脂肪沉积，我们专注于游离脂肪酸的作用，并通过向原代培养的肝细胞添加游离脂肪酸来研究对ROS产生机理的影响。结果，用游离脂肪酸进行预处理会导致脂质液滴沉积在肝细胞的细胞质中，从而通过添加Tert叔丁基氢氧化物，从而导致肝细胞坏死的加剧和ROS产生。这项研究揭示了胰岛素抵抗参与药物诱导的肝损伤及其机制的发作和加剧，并表明，与胰岛素抵抗相关的变化信号的变化非常重要，这是防止和早期治疗药物诱导肝脏损害的靶标。此外，肝细胞脂肪沉积对ROS产生刺激的敏感性也可能参与非酒精性脂肪性肝炎的发展和发育，并且人们认为这也可能与阐明代谢综合征相关肝脏的机制有关。