心不全における心筋萎縮の機序と転写因子Foxo1における転写後調節との関わり

心力衰竭心肌萎缩机制及其与转录因子Foxo1转录后调控的关系

• 批准号: 18790493
• 负责人: 前嶋 康浩
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790493/
• 关键词: 心筋萎縮; doxorubicin; Foxol転写因子; 筋特異的ubiquitin ligase; Foxo1転写因子

新生仔ラットより心筋細胞を単離してシャーレ上で培養し、少量のdoxorubicin(DOX,10^-7 mol/L)を添加することにより、初代培養心筋細胞は早期老化が誘導される(Aging Cell誌に発表)とともに、萎縮を起こすことを見出した。このin vitro 心筋萎縮モデルを用いて、転写因子Foxo1の発現およびリン酸化の変化についてimmunoblotting にて検討したところ、DOX添加群においてFoxolの蛋白発現量は有意な上昇を認めなかったが、Foxolのリン酸化は有意に抑制され、Foxo1蛋白の核内移行が促進されていること、Foxo1の転写活性が上昇すること、さらに筋特異的ubiquitin ligaseのAtrogin-1, Muscle-specific RING Finger-1, Ubiquitin 1igase E3〓-II蛋白の発現が有意に上昇していることを見出した。PI3-kinase/Akt経路を介して心筋萎縮を阻害する作用のあるIGF-1を添加してもこれらの変化に有意な改善効果は認められなかったが、強力な抗酸化剤であるアスコルビン酸を追加して加えると有意な改善効果がみられた。以上の結果より、酸化ストレスによりFoxo1に対する脱リン酸化酵素が誘導され、心筋萎縮が誘導されるものと考えられた(第24回日本循環器学会学術集会で発表)。この脱リン酸化酵素を同定するため、Two hybrid法によりFoxo1遺伝子をbaitとしてmouse heart muscle cDNAライブラリーをスクリーニングする実験を継続中である。

Newborn larvae ラ ッ ト よ り heart muscle cells を 単 from し て シ ャ ー レ で し, on a small amount of の doxorubicin (DOX, 10 ^ 7 mol/L) を add す る こ と に よ り, trainees enrolled in muscle cells は early early Aging が induced さ れ る (Aging The Cell journal に published a table (とと に に, atrophy を from <s:1> す とを とを とを とを can be seen in た. <s:1> <s:1> in vitro cardiac muscle atrophy モデ を を immunoblotting occurred by <s:1> て and 転 writing factor Foxo1 およびリ <s:1> acidification <s:1> change に and て and てimmunoblotting Beg し に て 検 た と こ ろ, add group of DOX に お い て Foxol の protein 発 quantity rising は intentionally な を now recognize め な か っ た が, Foxol の リ ン acidification は intentionally に inhibit さ れ nuclear internal migration, Foxo1 protein の が promote さ れ て い る こ と, Foxo1 の planning write activity が rise す る こ と, さ ら に muscle specific ubiquit in ligase <s:1> Atrogin-1, Muscle-specific RING Finger-1, Ubiquitin 1igase E3〓-II protein が intentionally に increase <s:1> て る る とを とを た. PI3 kinase/Akt 経 road を interface し て heart muscle atrophy を resistance against す る role の あ る を IGF - 1 add し て も こ れ ら の variations change に intentionally な improve working fruit は recognize め ら れ な か っ た が, powerful な resistance acidification tonic で あ る ア ス コ ル ビ ン acid を additional し て plus え る と intentionally な improve working fruit が み ら れ た. の above results よ り, acidification ス ト レ ス に よ り Foxo1 に す seaborne る リ off ン acidification induced enzyme が さ れ, heart muscle atrophy induced さ が れ る も の と exam え ら れ た circulator (24 back to Japan to learn academic gathering で 発 table). を こ の リ off ン acidification enzyme with fixed す る た め, Two hybrid method に よ り Foxo1 heritage 伝 son を bait と し て mouse heart muscle cDNA ラ イ ブ ラ リ ー を ス ク リ ー ニ ン グ す る be 験 を 継 続 in で あ る.

项目成果

Critical role of inducible costimulator signaling in the development of arteriosclerosis

诱导共刺激信号在动脉硬化发展中的关键作用

• 发表时间: 2006
• 期刊: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26
• 作者: Kosuge H;Suzuki J;Haraguchi G;Koga N;Maejima Y;Inobe M;Isobe M;Uede T.
• 通讯作者: Uede T.

A CCR1 antagonist prevents the development of experimental autoimmune myocarditis in association with T cell inactivation

• DOI: 10.1016/j.yjmcc.2006.03.432
• 发表时间: 2006-06-01
• 期刊: JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Futamatsu, Hideki;Suzuki, Jun-ichi;Isobe, Mitsuaki
• 通讯作者: Isobe, Mitsuaki

Pioglitazone prevents acute and chronic cardiac allograft rejection

• DOI: 10.1161/circulationaha.105.594101
• 发表时间: 2006-06-06
• 期刊: CIRCULATION
• 影响因子: 37.8
• 作者: Kosuge, Hisanori;Haraguchi, Go;Isobe, Mitsuaki
• 通讯作者: Isobe, Mitsuaki

新目でみる循環器病シリーズ15 心筋症 : 糖尿病性心筋症

心血管疾病系列15：心肌病：糖尿病心肌病

• 发表时间: 2007
• 作者: 磯部和哉;前嶋康浩;磯部光章
• 通讯作者: 磯部光章

Oxidative Stress Induce Myocardial Atrophy by Modulating Nuclear Translocation of FoxOl Transcriptional Factor

氧化应激通过调节 FoxOl 转录因子核易位诱导心肌萎缩

• 发表时间: 2008
• 作者: Maejima Y;Adachi S;Isobe M
• 通讯作者: Isobe M