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mTOR/Raptor、Rictorを介した代謝調節とインスリン感受性への関与

通过 mTOR/Raptor 和 Rictor 参与代谢调节和胰岛素敏感性

基本信息

批准号：
18790613
负责人：
藤城緑
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790613/
关键词：
糖尿病シグナル伝達細胞・組織蛋白質インスリン抵抗性

项目摘要

近年、Raptorは、p70S6キナーセに結合しmTORによるリン酸化を導くことが判明し、mTOR-S6K系によるIRS-1のセリンリン酸化に関与している可能性が示された。一方Rictorは、mTORに結合するとAkt/PKBのSer473をリン酸化し、活性化することが報告された。我々は、mTOR/RaptorやmTOR/Rictor複合体の量比がインスリン感受性の調節に関与しているか、また、この複合体は他にどのようなタンパクを含有しているかを明らかにし、インスリン抵抗性改善薬の開発に応用できる知見を得たいと考えている。H18年度は、mTORに結合しない変異型Raptor(Raptor-ΔCT)のアデノウイルスを作成し、KKAyマウスの尾静脈に静注することによってRaptor-ΔCTを過剰発現させ、肝特異的にp70S6Kの活性を抑制させたところ耐糖能の改善を認めた。これはIRS-1への抑制が解除されたことによるものと考えられたが、同時にRaptor-ΔCT群でbasalでのAktリン酸化亢進が認められた。H19年度は、これらの現象を培養細胞を用いて検討した。具体的には、Raptor-ΔCTのアデノウイルスをHepG2細胞に感染させ、インスリンシグナル伝達系やPP2A活性を調べた。Aktの上流シグナルである、IRS-1チロシンリン酸化、PI3K活性は、KKAyマウスの肝と同様、basalで優位差を認めなかった。またAktと同じくAGC kinaseであるPKCλ/ζ、SGKのリン酸化も変化を認めず、PDK1活性も不変である可能性が示唆された。一方、Aktを脱リン酸化するPP2Aは、Raptor-ΔCT群で活性が上昇しており、Aktとの結合も変化しないことから、Aktリン酸化上昇には関与していないと考えられた。現在は、Aktの細胞内局在の変化やmTORC2シグナルについてさらに検討を加えている。

In recent years, Raptor has identified the possibility of p70S6-related acidification in relation to IRS-1 in the mTOR-S6K system. One side Rictor, mTOR, Akt/PKB, Ser473, acylation, and activation report The ratio of mTOR/Raptor and mTOR/Rictor complexes is related to the regulation of receptor sensitivity, and the ratio of mTOR/Raptor complexes is related to the development of receptor resistance. In H18, the development of mTOR binding to the mutant Raptor(Raptor-ΔCT), the development of Raptor-ΔCT by intravenous injection into the caudal vein, the inhibition of liver-specific p70S6K activity, and the improvement of glucose tolerance were identified. The inhibition of IRS-1 is released, and the inhibition of IRS-1 is released. In H19, the phenomenon of cell culture was discussed. Specifically, Raptor-ΔCT is responsible for regulating PP2A activity in HepG2 cells infected with HepG2 cells. Akt's upper stream, IRS-1, PI3K activity, KKAy's liver identity, basal's optimal potential difference Akt and AGC kinases may be activated by PKCλ/z, SGK and PDK1. The activity of PP2A and Raptor-ΔCT groups increased in one direction and in the other direction. Now Akt's intracellular structure is changing. mTORC2 is changing.