アルドステロン作用におけるミネラルコルチコイド受容体のSUMO化修飾の役割

盐皮质激素受体的SUMO化修饰在醛固酮作用中的作用

• 批准号: 18790640
• 负责人: 横田 健一
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790640/
• 关键词: ミネラルコルチコイド; MR; SUMO1; アルドステロン; 転写

これまで多くの臨床研究や基礎研究によって、生体内でアルドステロンは炎症を惹起し、心臓や腎臓、血管といった臓器に肥大線維化を引き起こすことが知られているが、その詳細なメカニズムについてはまだ不明な点も多い。特に、生体内で血清アルドステロンが必ずしも高値でない場合であっても、MRを介した臓器障害が引き起こされる事実から、アルドステロン非依存性にMRが活性化される未知のメカニズムの存在が示唆されていた。一方で多くの蛋白質はリン酸化やユビキチン化などの多彩な翻訳後修飾を受け、蛋白質の機能が調節されていることが明らかとなってきている。そこで今回我々は蛋白質の翻訳語修飾のひとつであるSUMO化修飾に注目し、MRがSUMO化修飾の基質であるか検討し、その場合に転写調節における役割について解析を行なった。まずsite-directed mutagenesisを用いた変異MRの検討から、MRの中で89番目、399番目、494番目、953番目の計4ケ所のリジン残基がMR修飾を受ける部位であることが明らかとなった。そして、この変異MRを用いたルシフェラーゼアッセイや脱SUMO化酵素SENPlを用いてMRの脱SUMO化を誘導したときの転写活性の検討から、MRに脱SUMO化がおきることで、MR転写が活性化させるというメカニズムを明らかにした。

There are many clinical studies and basic research, in vivo inflammation, heart, kidney, blood vessels and organ hypertrophy and maintenance, and many unknown points. In particular, in vivo, the serum level must be high, and the MR level must be high. A variety of proteins are acidified, and their functions are regulated. In this case, the protein is modified by SUMO, MR is modified by SUMO, and in some cases, the protein is regulated by SUMO. The site-directed mutation is used to modify the position of the residue in the MR sequence 89, 399, 494 and 953. In addition, the de-SUMO enzyme SENP1 was used to induce the de-SUMO activity of MR and to activate MR.