Rho発現制御による多面的細胞機能の誘導と関節リウマチへの治療応用

通过调节 Rho 表达诱导多效性细胞功能及其在类风湿性关节炎中的治疗应用

• 批准号: 18790693
• 负责人: 中山田 真吾
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790693/
• 关键词: 関節リウマチ; 骨粗鬆症; 骨芽細胞; Rho; RANKL

関節リウマチ(RA)治療に於いては、滑膜炎症の制御のみならず、骨関節破壊の抑制、及び骨粗鬆症の制御が急務の課題である。低分子量G蛋白質Rhoは多彩なシグナル伝達に関与するが、RAにおける骨破壊および骨代謝における役割は不詳であった。今回、RAおよび変形性関節症(OA)患者由来のヒト骨芽細胞を用いて、骨代謝におけるRhoの役割を明かにした。骨芽細胞は常時β1インテグリンを介して骨基質蛋白と接着するが、骨基質であるI型コラーゲンとの接着で骨芽細胞上のβ1を刺激すると、Rhoの活性化が誘導され、ICAM-1、RANKLの発現、及び細胞内アルカリフォスファターゼ(ALP)産生が著明に誘導された。Rhoの活性化を特異的に阻害するC3をアデノウイルスベクターにより骨芽細胞へ遺伝子導入すると、β1で誘導されるICAM-1、RANKLの発現が完全に阻害され、ALP産生、細胞増殖は更に増強した。β1刺激によるICAM-1、RANKLの発現誘導はチロシンリン酸化、MAPK阻害薬の添加により完全に阻害されたが、ALP産生は阻害されなかった。骨芽細胞と単球の共存培養系においてβ1を刺激した骨芽細胞は破骨細胞を高率に誘導したが、C3発現細胞ではβ1を刺激しても破骨細胞は全く誘導されなかった。以上、骨芽細胞におけるRhoは、骨基質蛋白との接着による骨芽細胞内ALP産生及び細胞増殖を抑制的に制御するとともに、FAK-Rho-MAPK経路を介したICAM-1、RANKLの発現増強による破骨細胞成熟誘導を促進する事が明らかとなった。即ち、Rhoシグナルは骨芽細胞の分化を抑制し、破骨細胞前駆細胞との細胞接着を促進する事で、骨吸収促進作用を齎す機序が示唆された。以上、RA滑膜炎部に豊富に存在するTNF-αなどの炎症性サイトカインはRhoの強力な活性化因子であるが、斯様な炎症性メディエータに加えて、細胞接着シグナルによるRho活性化がRA骨破壊に重要な役割を担うことが示唆された。

Masato section リ ウ マ チ に (RA) treatment in い て は, synovial inflammation の suppression の み な ら ず, masato bone broken 壊 の inhibition, and coarse び bone loose の suppression が because の subject で あ る. Low molecular weight G protein Rho は colorful な シ グ ナ ル 伝 da に masato and す る が, RA に お け る bone broken 壊 お よ び bone metabolism に お け cut は る service is unknown で あ っ た. Today back, RA お よ び - morphic masato knot (OA) patients origin の ヒ ト bone を bud cells with い て, bone metabolism に お け る Rho の "を cut Ming か に し た. Bone bud cells は geomagnetic beta 1 イ ン テ グ リ ン を interface し て bone matrix protein と then す る が, bone matrix で あ る type I コ ラ ー ゲ ン と の then で bone bud cells の beta 1 を stimulus す る と, Rho の activation induced さ が れ, ICAM - 1, RANKL の 発 presently, and び intracellular ア ル カ リ フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ が zhao Ming (ALP) Youdaoplaceholder0 induces された. Rho の activeness を specific に resistance against す る C3 を ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー に よ り bone bud cells へ heritage 伝 son import す る と, beta 1 で induced さ れ る ICAM - 1, RANKL の 発 が now completely に resistance against さ れ, ALP, cell rights colonization は に raised more strong し た. Beta 1 stimulate に よ る ICAM - 1, RANKL の 発 now induced は チ ロ シ ン リ ン acidification, MAPK resistance against 薬 の add に よ り completely に resistance against さ れ た が, ALP produce は resistance against さ れ な か っ た. Bone bud cells と 単 ball の coexistence cultivation system に お い て beta 1 を stimulus し た bone bud cells は osteoclast induced し に を high rate た が, C3 発 now cell で は beta 1 を stimulus し て も osteoclast は full く induced さ れ な か っ た. Above, bone bud cells に お け る Rho は, bone matrix protein と の then に よ る bone bud intracellular ALP and び cells raised を inhibition of に suppression す る と と も に, FAK (Rho - MAPK 経 road を interface し た ICAM - 1, RANKL の 発 now raised strong に よ る mature osteoclast induced を promote す る matter が Ming ら か と な っ た. ち, Rho シ グ ナ ル は bone bud cells の を 駆 before し, osteoclast cell と の cells then を promote す で る, bone absorption 収 promotes を Ji す machine sequence が in stopping さ れ た. Above, RA synovitis に aboundant に exist す る TNF alpha な ど の inflammatory サ イ ト カ イ ン は Rho の powerful な activation factor で あ る が, others な inflammatory メ デ ィ エ ー タ に plus え て, cells then シ グ ナ ル に よ る Rho activation が RA bone broken 壊 に cut を bear important な service う こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Activation signal transduction by β1 integrin in T cells from patients with systemic lupus erythematosus

• DOI: 10.1002/art.22581
• 发表时间: 2007-05-01
• 期刊: ARTHRITIS AND RHEUMATISM
• 作者: Nakayamada, Shingo;Saito, Kazuyoshi;Tanaka, Yoshiya
• 通讯作者: Tanaka, Yoshiya

β1 Integrin-Mediated Upregulation of Small GTPase Rho Signaling Is Involved in Intercellular Adhesion Molecule 1 and Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B Ligand on Osteoblasts and Osteoclast Maturation

β1 整合素介导的小 GTPase Rho 信号上调参与细胞间粘附分子 1 和核因子 kappa B 配体的受体激活剂对成骨细胞和破骨细胞成熟的影响

• 期刊: Biochem Biophys Res Commun (in press)
• 作者: Nakayamada;S;Tokunaga M.;Hirai F.
• 通讯作者: Hirai F.

Efficacy of rituximab (anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system

• DOI: 10.1136/ard.2006.057885
• 发表时间: 2007-04-01
• 期刊: ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES
• 影响因子: 27.4
• 作者: Tokunaga, Mikiko;Saito, Kazuyoshi;Tanaka, Yoshiya
• 通讯作者: Tanaka, Yoshiya