ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤耐性株の耐性克服とそのメカニズムについて

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これまでに,ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のFK228のヒト骨肉種耐性株(SaOS2-FK,U2OS-FKの2株)を樹立し,耐性のメカニズムにはP糖蛋白の発現とFK228投与後に野性株と比べより強いMAPKの活性化が関与していることを確認した.そこでMEK阻害剤を併用することによりP糖蛋白の発現や機能には影響せずに耐性が克服できることを見出した.これまでにFK228がヒト骨肉種株に対してFas-FasL系を介して細胞死を誘導していることが報告されているので,耐性株においてその役割を確認した.耐性株ではFK228単剤の投与ではFasLの発現が誘導されなかったが,MEK阻害剤を併用するとFasLは野生株と同様に発現した.また野生株ではFK228投与後にc-FLIPの発現が低下し,細胞死が誘導されていたが,耐性株ではFK228単剤では誘導されず,MEK阻害剤と併用した場合にc-FLIPの発現が低下し,細胞死が誘導された.ヒトの神経細胞においてはMAPK系のERKがc-FLIPの発現に大きく関与していることが報告されており,ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のFK228のヒト骨肉種耐性株においても,細胞増殖シグナルであるMAPK系と細胞死に関与するFas-FasL系がFK228により密接に関係していることが示唆された.FK228は米国において臨床研究が進行中であり,薬剤耐性化も懸念されているが,MAPK系,Fas-FasL系の関与による耐性克服メカニズムを解明できたことは今後のFK228の治療への役立つものと考えられる.