小児1型糖尿病の発症感受性遺伝子の検討-発症リスクを予測し、早期介入は可能か?-

[目的]小児1型糖尿病(TIDM)患者の家族内検索を行い、発症感受性遺伝子の同定と、その父性ないし母性由来の遺伝子伝達不均衡を検討。[対象と方法]日本人のT1DM患者38人で、(1)15歳以下の急性発症、(2)第1度近親者に糖尿病の家族歴がない、(3)発症時以降の抗GAD抗体あるいは抗障島抗体が陽性を満たす患者とその両親、ならびに非罹患同胞27名を対象。平均発症年齢6.56±3.80歳(mean±SD;3〜15歳)、男女比17:21. HLA-DR、DQ遺伝子は、PCR-SBT法でダイレクトシークエンスによりタイピングし、IDDM2は、ABI Gene Scanで繰り返し回数を決定。統計解析は患者対照相関解析を施行。TDT(transmission disequilibrium test)で父性、母性由来の相違を検討。P値は有意水準α<0.05とし、アリルまたはハプロタイプの数で補正したPc値で検討。なお医学部・病院倫理委員会の承認を得ている。(B倫99-05号)[結果](1)HLA DRB1*0901-DAQ1*0301-DQB1*0303が、T1DM患者と同胞で対照群に比し父親由来に有意に多く認めた(Pc = 0.0336, 0.0198)。TDT解析で、同様の結果を得た。(2)HLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を有する同胞では、対立遺伝子に発症抵抗性遺伝子のDRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501や、DRB1*15021-DQA1*0103-DQB1*0601等が母親から多く伝達される傾向を認めた。(3)IDDM2の繰り返し回数30〜33回のクラスIは、対照群に比しT1DM患者に多い傾向があった(Pc=0.0509)。(4)クラスIを有する同胞は、対立遺伝子に母親由来に40〜45回の配列を多く認めた。[考察]T1DM患者同様、同胞もHLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を父親由来に有意に多く有する結果は、同胞でのT1DMの発症率が、一般人口に比して高いという疫学的事実を支持すると考える。また同じHLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を有しても、発症感受性遺伝子を母親から受け継がない、あるいは発症抵抗性遺伝子を母親から伝達されることで発症が抑制される可能性が示唆された。IDDM2クラスIは、T1DM患者に多く認められる傾向があり、動物実験のIDDM2遺伝子とメチル化の関連性の報告から、発症感受性遺伝子の親由来の伝達不均衡の機序に関与している可能性が考えられた。諸外国の介入研究のように、ハイリスク児への予防的介入の際、日本人独自の遺伝情報の蓄積が重要と考える。

[目的]小児1型糖尿病(TIDM)患者の家族内検索を行い、発症感受性遺伝子の同定と、その父性ないし母性由来の遺伝子伝達不均衡を検討。[対象と方法]日本人のT1DM患者38人で、(1)15歳以下の急性発症、(2)第1度近親者に糖尿病の家族歴がない、(3)発症時以降の抗GAD抗体あるいは抗障島抗体が陽性を満たす患者とその両親、ならびに非罹患同胞27名を対象。平均発症年齢6.56±3.80歳(mean±SD;3〜15歳)、男女比17:21. HLA-DR、DQ遺伝子は、PCR-SBT法でダイレクトシークエンスによりタイピングし、IDDM2は、ABI Gene Scanで繰り返し回数を決定。統計解析は患者対照相関解析を施行。TDT(transmission disequilibrium test)で父性、母性由来の相違を検討。P値は有意水準α<0.05とし、アリルまたはハプロタイプの数で補正したPc値で検討。なお医学部・病院倫理委員会の承認を得ている。(B倫99-05号)[結果](1)HLA DRB1*0901-DAQ1*0301-DQB1*0303が、T1DM患者と同胞で対照群に比し父親由来に有意に多く認めた(Pc = 0.0336, 0.0198)。TDT解析で、同様の結果を得た。(2)HLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を有する同胞では、対立遺伝子に発症抵抗性遺伝子のDRB1*0101-DQA1*0101-DQB1*0501や、DRB1*15021-DQA1*0103-DQB1*0601等が母親から多く伝達される傾向を認めた。(3)IDDM2の繰り返し回数30〜33回のクラスIは、対照群に比しT1DM患者に多い傾向があった(Pc=0.0509)。(4)クラスIを有する同胞は、対立遺伝子に母親由来に40〜45回の配列を多く認めた。[考察]T1DM患者同様、同胞もHLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を父親由来に有意に多く有する結果は、同胞でのT1DMの発症率が、一般人口に比して高いという疫学的事実を支持すると考える。また同じHLA DRB1*0901-DQA1*0301-DQB1*0303を有しても、発症感受性遺伝子を母親から受け継がない、あるいは発症抵抗性遺伝子を母親から伝達されることで発症が抑制される可能性が示唆された。IDDM2クラスIは、T1DM患者に多く認められる傾向があり、動物実験のIDDM2遺伝子とメチル化の関連性の報告から、発症感受性遺伝子の親由来の伝達不均衡の機序に関与している可能性が考えられた。諸外国の介入研究のように、ハイリスク児への予防的介入の際、日本人独自の遺伝情報の蓄積が重要と考える。