スフィンゴ脂質による皮膚細胞外基質関連遺伝子の制御機構について

鞘脂对皮肤细胞外基质相关基因的调控机制

• 批准号: 18790772
• 负责人: 山中 正義
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790772/
• 关键词: 細胞・組織; シグナル伝達; 発現制御; 生理活性; 臨床; 脂質

ヒト皮膚由来線維芽細胞において、Sphingosine-1-phosphate(S1P)生成酵素であるSphingosine kinase-1(SPHK1)遺伝子を強制発現した細胞ではI型コラーゲン遺伝子の転写活性は抑制され、RNAi法によりSPHK1遺伝子発現を抑制した細胞ではI型コラーゲン遺伝子の転写活性は増強された。また、Sphingosine-1-phosphate(S1P)分解酵素であるsphingosine-1-phosphate lyase(SIPLyase)遺伝子を強制発現した細胞ではI型コラーゲン遺伝子の転写活性は増強された。以上より、ceramide-S1P代謝において、S1P寄りに傾くと、I型コラーゲン遺伝子の発現は抑制されることが明らかになった。更にSPHK1遺伝子を強制発現した細胞ではコラーゲン分解酵素であるMMP-1の発現が亢進しており、これらの結果よりceramide-S1P代謝において、そのバランスがceramide寄りに傾くと細胞外基質沈着の促進、S1P寄りに傾くと細胞外基質沈着の抑制の方向に働くものと考えられた。また、SPHK1がNF-κβおよびJNKを活性化すること、SMAD3の核内移行の抑制することを明らかにし、これらがSPHK1によるI型コラーゲン遺伝子の発現は抑制に関与していることを明らかにした。更に、全身性強皮症患者由来皮膚線維芽細胞では健常人に比べるとSPHK活性が減弱していることが明らかになり、全身性強皮症ではceramide・S1P代謝バランスがceramide寄りに傾いていることが全身性強皮症における細胞外基質の過剰沈着という病態に関与している可能性が示唆された。以上の結果より、全身性強皮症の治療において、ceramide-S1P代謝バランスの正常化といった観点からのアプローチも期待できるのではないかと考えた。

The cause of the disease is to maintain the activity of cell culture, Sphingosine-1-phosphate (S1P)-producing enzyme Sphingosine kinase-1 (SPHK1), and to strengthen the activity of cell cycle I, cell type I, cell cycle, type I, and RNAi, respectively. RNAi assay showed that the activity of cell culture was significantly enhanced. Sphingosine-1-phosphate (S1P) and Sphingosine-1-phosphate (S1P) cleavage enzymes sphingosine-1-phosphate lyase (SIPLyase) isozymes were forced to show that the writing activity of type I cells was enhanced. The above data, ceramide-S1P, S1P, type I, and type I show that you can suppress the symptoms. In addition, the SPHK1 gene was used to enhance the activity of the extracellular base in the cell, and the enzyme degradation enzyme was detected in the MMP-1. The results showed that the ceramide-S1P generation was activated, the ceramide was activated, the extracellular base was precipitated, and the S1P was used to inhibit the extracellular base in the direction of inhibition. The activation of JNK, the inhibition of intranuclear migration of JNK, the inhibition of nuclear migration of SPHK1NF-κ β, the activation of SPHK1NF-κ, the activation of SPHK1NF-κ β, the activation of SPHK1NF-κ β, the activation of SPHK1NF-κ, the activation of In patients with systemic hypertonic dermatosis, the etiology of systemic hypotonic dermatitis is higher than that of normal people. The activity of SPHK is weaker than that of normal people. Systemic hypertonic dermatosis, ceramide, S1P, systemic hypotonic dermatosis, systemic hypertonic dermatosis, systemic hypertrophic dermatosis, systemic hypotonic dermatosis, systemic hypertrophic dermatosis, systemic hypotonic dermatosis, systemic hypotonic dermatitis, systemic hypotonic dermatosis, systemic hypertonic dermatosis, systemic hypotonic dermatitis, systemic hypotonic dermatosis, systemic hypertonic dermatosis, systemic hypotonic dermatosis, systemic hypotonic dermatosis, systemic The above results show that the treatment of systemic tonic dermatosis is not satisfactory, and that ceramide-S1P is responsible for the normalization of the disease.