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経産乳腺の発癌抵抗性獲得におけるエピジェネティクスと遺伝子発現制御機構の解明

阐明多产乳腺获得致癌抗性的表观遗传学和基因表达控制机制

基本信息

批准号：
18790947
负责人：
上原範久
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790947/
关键词：
Breast cancer Epigenetics Histone deacetylase HDAC inhibitor Growth arrest Pregnancy Histone modification

项目摘要

若年期に満期妊娠を経験した経産婦の乳癌に対する生涯リスクは、未産婦と比較して顕著に減少する。我々はマイクロアレイ解析により、未産ラット乳腺と比較し、経産乳腺において発現抑制をみた細胞表面タンパクmesothelinに着目し、乳癌細胞へ強制発現することによりその機能解析を行った。その結果、mesothelin発現がERK1/2経路を介して乳癌細胞の生存シグナル増強に寄与することを明らかにした。さらに経産ラット乳腺組織において、アセチル化の亢進およびhdac1(histone deacetylase 1)の発現低下を見出したことから、経産乳腺の発癌抵抗性獲得におけるアセチル化修飾の役割を検討するために、HDAC阻害剤によるヒト乳癌細胞表現型変化を検討した。HDAC阻害剤(SAHA; suberoylanilide hydroxamic acid)による乳癌細胞(MDA-MB-231)増殖への影響を検討した結果、濃度依存的な増殖抑制が確認され、扁平で巨大化した細胞形態が観察された。次に、フローサイトメトリーによる細胞周期解析により、SAHA処理により誘導された増殖停止が、G2/M arrestであることを明らかにした。さらに、その増殖停止過程において、ストレス応答性MAPキナーゼであるp38MAPKの活性化、p21、p27の顕著な発現上昇を見出した。また、HDAC阻害による増殖停止に伴い、細胞質分裂異常細胞の顕著な増加をみた。本研究において、mesothelinが乳癌細胞生存シグナル増強に寄与することを明らかにするとともに、経産乳腺におけるmesothelin発現低下の発癌抑制機序への関与が示唆された。また、in vitro実験系において、アセチル化修飾の乳癌細胞増殖抑制に対する重要性とそれに関連する分子メカニズムの一端を明らかにした。

If pregnant women have breast cancer during pregnancy, they will have a reduced life expectancy compared with pregnant women. We analyze the function of breast cancer, breast cancer. As a result, mesothelin was found to mediate the survival of breast cancer cells. In addition, the expression of HDAC1(histone deacetylase 1) in breast tissue was decreased, and the expression of HDAC 1 in breast cancer cells was decreased. The effect of HDAC inhibitor (SAHA) on the proliferation of breast cancer cells (MDA-MB-231) was investigated. The results showed that concentration-dependent inhibition of proliferation was confirmed, and cell morphology was observed. Cell cycle analysis, SAHA treatment, G2/M arrest The activation of p38MAPK and the occurrence of p21 and p27 MAPK were observed during the process of proliferation. HDAC inhibition is accompanied by growth arrest and abnormal cytokinesis. This study indicates the relationship between mesothelin and breast cancer survival, and the mechanism of inhibition of mesothelin development in breast cancer. The importance of molecular modification of breast cancer cell proliferation in vitro