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TNF-αによる視神経障害の分子生物学的検討

TNF-α引起视神经损伤的分子生物学研究

基本信息

批准号：
18791303
负责人：
北岡康史
金额：
$ 2.18万
依托单位：
St.Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791303/
关键词：
緑内障視神経神経節細胞 TNF-α 軸索マイクログリア BDNF CREB NF-κB 神経保護 IL-1β

项目摘要

TNF-αによる視神経障害が神経節細胞死より先行することを昨年度報告し、現在までに細胞体保護と視神経軸索保護を区別し検討してきた。例えば神経栄養因子であるBDNFはこれまでに神経節細胞の細胞体の保護の報告がされているが、軸索に及ぼす効果は不明である。TNF-αによる視神経軸索障害における外因性のBDNFの効果は2008年4月のARVO meetingで発表予定であるが、まずその上流の転写調節因子であるCREBに注目した。細胞体死モデルとしてのNMDA神経節細胞障害においては、リン酸化CREBの上昇が内因性保護機構の一部であることが示唆された(Brain Res,2007)。リン酸化CREBの上昇はTNF-α誘発視神経障害においても認められており、障害モデルでは内因性保護機構も含め検討する必要があることが示された。例えばリン酸化ERKも保護的に働くことが知られているが、視神経障害で上昇が認められた(Vis Neurosci, in press)。またTNF-α誘発視神経障害では早期にマイクログリアの活性が認められ(第27回日本眼薬理学会)遅れてMyelin basic proteinの免疫活性の低下が認められた。更にTNF-α誘発視神経障害ではNicotinamide mononucleotide adenylyltransferaselの発現の低下が認められたが、その局在や役割についても2008年4月のARVO meetingで発表予定である。TNF-α硝子体注射後の視神経をサンプルとしたプロテオーム解析でいくつかの上昇蛋白が検出され(第27回日本眼薬理学会シンポジウム)、現在それらの蛋白を確認中である。このように視神経軸索障害における分子生物学的出来事のいくつかが解明されてきており、視神経の保護につながる経路もあり今後の新しい軸索保護治療発見に寄与すると考えられた。

TNF-α is the precursor to neuronal cell death and is now the precursor to neuronal axonal protection. For example, the neurotrophic factor BDNF is reported to protect the cell body of the ganglion cells. The effect of exogenous BDNF on TNF-α-induced axonal impairment was noted at the ARVO meeting in April 2008. The increase of CREB in NMDA neurons is part of the intrinsic protective mechanism for cell death (Brain Res,2007). The increase of TNF-α in CREB induced by TNF-α may result in the formation of a protective mechanism. For example, the ERK protective pathway is known to increase, and the neuroprotective pathway is known to increase (Vis Neurosci, in press). The activity of Myelin in early stage of TNF-α-induced neurotoxicity was recognized (27th Japanese Academy of Ophthalmology). Furthermore, TNF-α-induced neurotoxicity was identified at the ARVO meeting in April 2008, and the occurrence of Nicotinamide monucleotide adenyltransferase was also identified. Analysis of TNF-α Nitrone-induced Neurological Changes (27th Japanese Academy of Ophthalmology), and Identification of Present Neurological Changes The development of molecular biology in the field of neuroprotection and neuroprotection is expected to lead to the development of new neuroprotective therapies.