視神経障害における軸索再生を妨げない軸索保護経路の解明

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視神経軸索保護に向かう経路にオートファジー活性化が存在するが、オートファジー活性化でよく知られているmTOR inhibitorは軸索再生を抑制することが報告されている。本研究ではオートファジーを活性化し、かつmTORに影響を与えない経路の探索を目的にしている。これまでにROCK inhibitorであるネタルスジルがオートファジーを活性化し、軸索保護作用を発揮することを報告したが、本研究ではさらにネタルスジルがmTORに影響を及ぼすか検討した。mTOR complexにはRaptorが含まれており、その下流にP70S6Kが存在する。そこで、TNF硝子体注射モデルを用いて、ネタルスジルのこれら因子に及ぼす影響を検討した。これら因子はリン酸化で活性化するのでそれぞれリン酸化P70S6Kとリン酸化Raptorの発現を視神経をサンプルにウェスタンブロットを行った。まずコントロール群に比してネタルスジル単独硝子体注射群ではリン酸化P70S6Kは変化を認めなかった。さらにTNF群と比較してTNF+ネタルスジル同時投与群ではリン酸化P70S6Kの有意な変化を認めなかった。次にraptorに関してはコントロール群に比してネタルスジル単独群でリン酸化raptorは変化を認めなかった。以上によりネタルスジルはオートファジー活性を活性化し軸索保護効果を示すが、mTOR関係には影響を与えず、つまり軸索再生には負の影響を認めない可能性を示した。さらにAMPK経路の関与も示唆され、AMPK活性剤でもオートファジーは活性化される。今後これらのmTORへの影響や、nicotinamideのAMPKへの影響などを検討していく。