スクラーゼ・イソマルターゼ及びジペプジルペプチダーゼIVの過剰発現機構の解明

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慢性的高血糖の糖尿病患者における二糖類分解酵素ースクラーゼ・イソマルターゼ(SI)、及びインスリン分泌促進ホルモンGLP-1の分解酵素ージペプジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の過剰発現は、食後高血糖や、早期インスリン分泌不全を引き起こし、糖尿病の病態をさらに悪化するおそれがある。本研究の目的は、高血糖によるスクラーゼ・イソマルターゼ(SI)、及びジペプジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の過剰発現機構の解明とする。1、小腸モデル細胞Caco-2を用いて、SI及びDPP-IV遺伝子上流領域に結合部位を有する転写調節因子の同定を行った。その結果、転写調節因子Hepatocyte nuclear factor(HNF)-1が両方とも結合することが分かった。2、異なる濃度グルコース培地で小腸モデル細胞Caco2を刺激し、SI及びDPP-IV遺伝子発現量、酵素活性、HNF-1の遺伝子発現量の変化をrealtime PCR及びwestern blotting法で確認した。SI及びDPP-IVの遺伝子発現量、酵素活性の上昇とともに、HNF-1のサブタイプHNF-1alphaの発現量が増加した。3、dominant-negative effectを有する変異型HNF-alphaを恒常的に発現するCaco2細胞にて、高グルコースによるSIおよびDPP-IVの発現調節が減弱された。転写調節因子HNF-1αは、高血糖によるSI及びDPP-IVの発現調節に関与する候補因子と考えられる。本研究結果から、転写促進因子HNF-1alphaを阻害し、SI及びDPP-IVの発言を同時に阻害できると考えられ、糖尿病の新たな治療薬を開発できる可能性が大いに期待される。