クラススイッチ組み換えとB細胞分化の分子機構に関する研究

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前年度までの研究から、マウスから精製した脾臓B細胞に抗CD38抗体、IL-4およ、びグアノシンの置換体である8-メルカプトグアノシン(8-SGuo)による刺激を加えることによってIgG1クラスへのクラススイッチ組み換え(CSR)が誘導される系を確立した。また、8-SGuoは病源体由来の核酸(RNA)を認識するTLR7のリガンドとして機能していることも明らかにした。がらに、既知のTLR7リガンドとして知られているloxを用いても8-SGuoと同様にCSRを誘導することを見出した。しかしloxは樹状細胞、マクロファージの活性化の様相が8-SGuoとは異なったことから、細胞間でTLR7リガンド認識機構に関する違いがあることが示唆された。そこでTLR7のリガンド認識機構について解析を行った。TLR9は細胞内で切断されてリガンドを認識できるフォームへと変換されることが見出されたためTLR7においても同様の機構でリガンドを認識しているのかどうか。その結果、TLR7でもLRRドメインの切断が誘導されていることが明らかになった。現在切断部位を特定し、LRRドメインの切断がリガンド認識に与える影響について解析を行っている。TLR7の切断部位を変異させたフォームを細胞株に発現させ、リガンドに対する反応性を検討している。TLR7、TLR9のリガンド認識メカニズムが相異なることで、リガンドを与えた場合の反応性が異なる理由を解明する一助となると考えられる。また、TLR7のLRRドメイン切断に対する反応性の相違によって8-SGuo、loxの反応性の相違が説明できるのではないかと仮説を立てている。本年はDC2採用二年目にあたり、これまでの研究成果の纏めも重要な仕事となった。B細胞のクラススイッチ組み換えに関する研究成果については、Molecular Immunology誌から論文が出版されている。