O-アシルイソペプチド法を利用したクリックペプチドの開発:光反応によるAβの産生

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本研究者らは、効率的なペプチド合成法として独自が開発した"O-アシルイソペプチド法"を基盤として、ケミカルバイオロジーを指向した生物学的実験ツール"クリックペプチド"の開発を行っている。クリックペプチドはネイティブペプチドのペプチド主鎖内部に化学修飾が施さたペプチドアナログである。このアナログはそれ自身、ネイティブペプチドとは異なる物理化学的・生物学的性質を有する一方、ある刺激(いわば"クリック")に応答して、生理的条件下で速やかにネイティブペプチドへと変換される。具体的に本研究者らは以前より、光照射("光クリック")またはpH変化("pHクリック")によって、アルツハイマー病原因ペプチドであるアミロイドβペプチド(Aβ)1-42を産生するクリックペプチドを創製してきた。今年度、本研究者らは、近年報告された変異型である22位グルタミン酸欠損型Aβ1-42、[E22Δ]-Aβ1-42(T.Tomiyama et al.,Ann.Neurol.2008,63,377-387.)のpHクリックペプチドを創製した。このペプチドはネイティブペプチドより高い水溶性を示し、特定の二次構造を形成しない一方、クリック後、本来の[E22Δ]-Aβ1-42に変換されると、β-シート構造形成を起こした。[E22Δ]-Aβ1-42は野生型Aβ1-42と凝集性、毒性において相違点があることから大変注目を浴びており、このようなAβの変異と性質との相関性を研究する上で、クリックペプチドは有用な実験ツールになると考えられる。または、今回の結果はクリックペプチド戦略に汎用性があることを示唆しており、今後、Aβ以外のアミロイド性ペプチド/タンパク質においても広くこれを適用することができる可能性を示した。