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チオレドキシン還元酵素(TrxR)阻害剤としての合金による新規抗生治療薬の創製

使用合金作为硫氧还蛋白还原酶 (TrxR) 抑制剂创建新型抗生素疗法

基本信息

批准号：
07J03038
负责人：
小俣葉
金额：
$ 1.47万
依托单位：
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

私はこれまで、細菌類TrxRに着目し、これに対する抑制剤で哺乳類の酵素を抑制しないものがあれば、効果的な抗生物質になるという仮説の下に、細菌酵素の抑制剤について主に金属化合物に関する研究を重ねてきた。実際にE.coliのTrxRを用いたビトロ実験において細菌類TrxRとともに低濃度の各種金属化合物と基質を一定時間反応させることにより、Ni(II)、GSTM、AuTPP、Hg(II)、AFが各々の濃度でTrxRを抑制することが明らかとなった。そこで、抑制剤の抗生薬としての有効性を探るため、各種金属化合物を大腸菌とともに培養し、細菌増殖抑制能を評価した。その結果、GSTMのみが、ほかの金属化合物に比べ、哺乳類細胞に毒性のない濃度で、より高い細菌増殖の抑制を示した。さらに、GSTMの効能を探るため、神経細胞およびヒト血球細胞においてリポ多糖(LPS)による細胞毒性に対する効果をみたところ、低濃度のGSTMを24時間前処理することにより、その後のLPSによる細胞毒性が抑制される結果が示された。GSTMは現在も関節性リウマチの効果的な治療薬として用いられているが、その強い副作用により投薬を中断しなければならない場合が数多く発生する。この問題を解決するためにはやはりビボにおける実験が必要であると思われる。さらに生体内で高い抗酸化効果をもつ亜鉛に関しても着目し、これについても神経細胞に対しどのような効果をもたらすかを研究した。亜鉛不足がおこると神経の発達に大きく影響することがこれまでにわかっている。この原理もまた酸化ストレスによることから、亜鉛不足による酸化ストレス関連分子の変動について神経細胞を用いて研究を行った。神経細胞内で細胞死を引き起こさない程度の亜鉛不足が起こることにより、ヘムオキシゲナーゼとグルタチオンが誘導され、細胞を保護していることが明らかになった。

In this paper, we discuss the research of bacterial TrxR inhibitor, mammalian enzyme inhibitor, fruit antibiotic, bacterial enzyme inhibitor and main metal compound. In fact, E.coli TrxR can be inhibited by various metal compounds at low concentrations and substrates for a certain period of time. Ni(II), GSTM, AuTPP, Hg(II) and AF can be inhibited by TrxR at various concentrations. For example, the inhibition effect of antibiotics on growth of Escherichia coli and bacteria was evaluated. The results show that GSTM is sensitive to the presence of metal compounds, and that the concentration of toxic substances in mammalian cells is high and the inhibition of bacterial proliferation is high. In addition, GSTM activity was detected in neurons and erythrocytes, and LPS was found to inhibit cytotoxicity. The results showed that low concentrations of GSTM inhibited cytotoxicity by 24-hour treatment. GSTM has been found to cause severe side effects due to the presence of a variety of therapeutic agents. The problem is solved by thinking about it. The effect of high anti-acidification in vivo was studied in vitro. The lack of lead has a great impact on the development of the brain. The principle of this is to conduct research on the use of enzymes in the brain. In the brain cells, cell death is induced, and lead deficiency is induced, and cells are protected.