薬物誘発性QT延長症候群における心室性不整脈の発生メカニズムに関する研究

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本年度の研究成果は主に以下の2点てある。(1)in vivoにおいて自律神経系機能がIKr遮断による心室不整脈発症に及ぼす影響を明らかにした。これまでの知見から、IKr遮断による致死性心室不整脈(Torsade de Pointes:TdP)は徐脈時に起こりやすいことや、自律神経系機能が心室再分極過程を担うイオン電流(IKr・IKs)に直接影響を及ぼすことはよく知られていた。しかしながら「自律神経系機能-心拍数-IKr遮断によるTdPの発症」の総合的な関係性については、不明であった。背景にある自律神経機能が異なる徐脈モデルを用いて、同じ心拍数であっても、自律神経系機能がIKr遮断の心室再分極延長作用に影響を及ぼすことを明らかにした。さらに、徐脈時であっても特に副交感神経機能の増大に加え交感神経系機能が低下しか際に、IKr遮断によるTdPが高確率で発症することを直接的に示した。(2)薬剤のTdP惹起作用に関する薬剤安全性評価モデルを確立した。薬物誘発性QT延長症候群は心臓を直接のターゲットとしない薬剤によっても引き起こされることから創薬時の安全性評価が非常に重要となるが、これまでの評価方法には問題点が多かった。単一薬剤の投与によって副交感神経機能の増大と交感神経機能の低下を引き起こすことで、TdPの発生そのものをエンドポイントとして評価することのできるモデルを確立した。(特許出願準備中)