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ジフェニルメタン骨格を共通基盤とした核内受容体リガンドの構造展開

基于二苯甲烷骨架共同碱基的核受体配体的结构开发

基本信息

批准号：
07J03393
负责人：
細田信之介
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はジフェニルメタン骨格が核内受容体に対するリガンド共通構造になりうると考え研究を展開した。各種核内受容体に対する構造活性相関の検討結果より、全ての場合について中央母核にジエチル基を有する「ジフェニルペンタン」(DPP)型誘導体が高活性を示したことから、本構造が核内受容体のリガンド共通構造として最適であると考えた。本年度はエストロゲン受容体(ER)をターゲットとしたDPP型リガンドの創製を試みた。その結果、ビスフェノールAに比べ100倍以上強力なERα結合親和性を示すERアンタゴニストを創製した。またケイ素が4級炭素のバイオアイソスターであることに着目し、新たにケイ素を含有するジフェニルメタン型エストロゲンアンタゴニストの創製に成功した。ケイ素含有体は特許上の新規性が得られるほか、物性の改善につながる可能性があり、医薬品開発においてきわめて有用であると言える。一方で、核内受容体の多くがステロイド誘導体を内因性リガンドとしていることから、DPP骨格はステロイド代替骨格としても機能すると考え、展開を行った。ステロイド骨格を持つオキシステロール類が、コレステロール産生の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素(HMGR)阻害作用を示すことに着目し、DPP骨格によってもHMGR阻害剤が創製できると考えた。最適化検討の結果、HMGR阻害活性を示す化合物が創出でき、DPP骨格が汎用性の高いテンプレートであることが示された。以上の研究結果より、私はジフェニルメタン骨格、特にDPP骨格が核内受容体リガンドの共通構造として、更にはステロイド代替骨格として機能することが示された。ステロイド構造は重要な医薬品構造であり、本研究において確立されたDPP骨格に基づくリガンド創製手法は、医薬品リード化合物の効率的創出か実現しうる新たな創薬手法になりうることが期待される。

We have developed a study on the common structure of nuclear receptors in the nuclear domain. The results of structural activity-related studies on various nuclear receptors show that DPP type inducers have high activity in the central parent nucleus, and the common structure of nuclear receptors in this structure is optimal. This year's edition of the book is published in the Journal of Environmental Science. As a result, the binding affinity of ERα is more than 100 times stronger than that of ERα. 4-grade carbon was successfully created. The new properties of the substance, the possibility of improving the physical properties, and the usefulness of the medical product development are discussed. A nuclear receptor is a multi-dimensional receptor that is inherently different from a nuclear receptor, and DPP is a multi-dimensional receptor that replaces a nuclear receptor. HMG-CoA reductase (HMGR) is an enzyme that inhibits the production of HMGR. The results of optimization studies show that compounds with HMGR inhibition activity are highly effective and DPP is versatile. The above results show that the common structure and function of nuclear receptors are different from those of DPP receptors. The structure of the drug is important for the structure of medical products. In this study, we established the DPP framework and the basic method for the creation of the drug structure. In addition, we expect that the new method for the creation of the efficiency of medical products will be realized.