アミロイドβペプチドのBBB輸送モデルの構築と輸送機構に関する研究

淀粉样β肽BBB转运模型的构建及转运机制研究

• 批准号: 07J03453
• 负责人: 山田 薫
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J03453/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド; 免疫療法; BBB

ワクチン療法はアルツハイマー病(AD)の現在最も有効な根本的治療法と考えられている。その有力なメカニズムとしてsink仮説が広く受け入れられているが、これまで抗体が実際に血中でAβの引き抜き(sink)効果を示すかについては、実験的に確かめられていなかった。そこで抗Aβ抗体の受動免疫とBEI法を組み合わせ、sink仮説の実験的検証を試みた。マウスに抗Aβ抗体m266を受動免疫した後にBEI法を行い、抗体の存在下でAβの脳からの排出速度の変化を観察した。その結果、m266の投与によって引き抜き現象は生じず、Aβの排出速度が逆に遅延していることを見いだした。さらにこれまで末梢血中で機能すると考えられてきたm266が脳内に一部移行し、Aβと結合することを見いだした。この結果はm266はAβ引き抜き作用以外のメカニズムで作用していることが示唆するものであった。そこでワクチン療法における抗Aβ抗体の新たなメカニズムを明らかにするために、脳内にAD様のアミロイド蓄積を再現するAPPtgマウスを利用し、m266を投与した場合の脳内のAβの存在様式を調べた。Aβモノマーは構造変化を起こしてアミロイド線維化する過程で、Aβオリゴマーを形成し、それが神経細胞障害性を有すると考えられている。申請者はモノマーAβを特異的に検出するELISA系を樹立し、これを利用して、m266抗体を投与したAPPtgマウスの脳内のAβ量を測定すると、抗体の投与により、Aβのモノマーとオリゴマーの総和は変化しないにも関わらず、毒性のないモノマーAβが増加していることを見いだした。この結果から、抗Aβ抗体は脳内においてAβを毒性のないモノマーの状態で安定化することで構造変化を抑制し、毒性分子種Aβオリゴマー形成を阻害するという結論に至った。

The treatment of AD is now the most effective treatment method. The antibody was detected in the serum and the Aβ protein was detected in the serum. The anti-A β antibody receptor BEI method is used to test the combination of anti-A β antibody and anti-A β antibody. Anti-A β antibody m266 was activated by BEI method, and the excretion rate of Aβ in the presence of antibody was observed. As a result, m266 and Aβ emission rates are reversed. The function of Aβ in peripheral blood was studied. The result is that m266 has no function other than Aβ. A new type of anti-A beta antibody is proposed for use in anti-A beta therapy, and the A beta antibody is present in the presence of m266. Aβ is a structural change that occurs in the process of linear maintenance, Aβ is a structural change that occurs in the process of cellular impairment. The applicant shall establish an ELISA system for the determination of Aβ content in APPtg by using m266 antibody, and the determination of A β content in APPtg by using m266 antibody. The results showed that anti-A β antibody could inhibit the formation of A β in vivo and inhibit the formation of A β in vivo.

项目成果

ATP-binding cassette transporter A1(ABCA1)deficiency does not attenuate the brain-to-blood efflux transport of human amyloid-beta peptide(1-40)at the blood-brain barrier

ATP 结合盒转运蛋白 A1(ABCA1) 缺陷不会减弱人淀粉样β肽 (1-40) 在血脑屏障处的脑至血液流出转运

• 发表时间: 2008
• 期刊: Neurochem Int 52
• 作者: Yamada;et al.;Akanuma S
• 通讯作者: Akanuma S

Mechanism of Aβ immunotherapy : intracerebral, rather than peripheral, sequestration of Aβ by mAb266

Aβ 免疫疗法的机制：mAb266 在脑内而非外周隔离 Aβ

• 发表时间: 2008
• 作者: Yamada;et al.;Akanuma S;Kaoru Yamada
• 通讯作者: Kaoru Yamada

Aβワクチン療法の展望 : sink hypothesis の実験的検証から

Aβ疫苗治疗的前景：库假说的实验验证

• 发表时间: 2008
• 作者: Yamada;et al.;Akanuma S;Kaoru Yamada;山田薫
• 通讯作者: 山田薫

Cellular model off endocytosis-mediated BBB clearance of amyloid β-peptide transport in TR-BBB cells

TR-BBB 细胞内吞作用介导的淀粉样蛋白 β-肽转运 BBB 清除的细胞模型

• 发表时间: 2008
• 作者: Yamada;et al.;Akanuma S;Kaoru Yamada;山田薫;Kaoru Yamada
• 通讯作者: Kaoru Yamada

Modeling amyloid β-peptide transport across the Blood-Brain Barrier in TR-BBB cells

模拟 TR-BBB 细胞中淀粉样蛋白 β-肽跨血脑屏障的转运

• 发表时间: 2007
• 作者: Yamada;et al.;Akanuma S;Kaoru Yamada;山田薫;Kaoru Yamada;Kaoru Yamada
• 通讯作者: Kaoru Yamada