ATLL発症における分子メカニズムの解析と多分葉核形成誘導の解析

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本研究課題では、TaxによるNF-κB経路を介したPIP3フォスファターゼ群の発現制御のメカニズムについて解析を行った。昨年度までの解析によりTaxがNF-κB経路を介してPTEN発現を抑制する経路を明らかにした。そこでPTENと同様にATL患者細胞で発現減少がみられるPIP3フォスファターゼであるSHIP-1発現へのTaxの影響と、TaxによるPIP3フォスファターゼ発現制御のより詳細なメカニズムについて解析を行った。健常人由来末梢血T細胞にTaxを発現させたところ、PTENと同様にSHIP-1のタンパク質、mRNA発現の抑制をおこることを明らかにした。TaxによるPTEN発現抑制と同様のメカニズムが関与している可能性を考えてTax下流で活性化されるNF-κB経路について解析したところ、PTENと同様にSHIP-1についてもNF-kB経路を介した発現抑制がおこることを明らかにした。さらにNF-κBによるPIP3フォスファターゼ発現抑制について解析したところ、活性化したNF-κBがPIP3フォスファターゼ発現に必要な転写補助因子p300と相互作用することで、PIP3フォスファターゼ発現の抑制を行っていることを明にした。また、TaxによるPIP3フォスファターゼ発現抑制による細胞腫瘍化への関与について解析するため、細胞増殖への影響について調べたところ、増殖促進に関与していることを明らかにした。本研究課題はTaxによるPIP3フォスファターゼ発現制御における研究計画項目を達成するとともに、学術論文として掲載がされた(R.Fukuda,et al.,J Biol Chem 284,2680-2689,2009)。