Toll様受容体リガンドにより誘導される2相性サイトカイン生産の免疫学的意義

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これまでに私たちは、生体内における非メチル化CpG(以下、CpG)による免疫賦活の誘導、なかでもインターロイキン-12(IL-12)の誘導には、インターロイキンー15(IL-15)を介した樹状細胞サブセット間クロストークが重要であることを報告してきた。本研究課題では、これらの知見に基づいて、CpGによる樹状細胞(以下、DC)からのIL-15生産誘導の分子機構を明らかにすることを主な目的の1つとして研究を進めている。野生型(WT)マウス、IL-12^<-/->マウス、IL-15^<-/->マウス、IRF-3^<-/->マウスにCpGを投与後、経時的に血清中LL-15の生産を測定したところ、WTマウスではCpG投与後24時間でIL-15の生産が観察されたが、IL-12^<-/->マウスおよびIRF-3^<-/->マウスでは同IL-15の生産誘導が観察されなかった。さらに、IL-12の生産がCpG投与後3～6時間に観察されること、これがIL-15の生産ピークに先行することを併せて考えると、CpG刺激によるDCからのIL-15の生産誘導には、IL-12によるIRF-3の活性化が重要な役割を担うことが示唆された。IRF-3は二量体を形成した後に核内に移行して、各種遺伝子のプロモーター領域に結合して種々のサイトカイン遺伝子を発現誘導する。そこでWTならびにIL-12^<-/->マウスにCpGを投与後、DCを単離してIRF-3の二量体形成を検討したところ、IL-12^<-/->DCでもWT DC同様にIRF-3の二量体形成が観察された。次に、IRF-3の核内移行を評価したところ、WT DCではCpG刺激依存性にIRF-3の核内移行が観察されたが、IL-12^<-/->DCでは観察されなかった。また、IL-12をIL-12^<-/->マウスに投与することによって、IL-12^<-/->DCでもIRF-3の核内移行が観察された。以上の結果から、CpGによる免疫賦活の誘導に重要なIL-15が、DCから生産される分子機構の一部が明らかになった。すなわち、CpG投与により初期段階で生産されるIL-12が、DCでのIRF-3の核内移行を促しIL-15が生産されることが分かった。