Toll様受容体リガンドにより誘導される2相性サイトカイン生産の免疫学的意義

Toll 样受体配体诱导双相细胞因子产生的免疫学意义

• 批准号: 07J04721
• 负责人: 桑島 精一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J04721/
• 关键词: CpG; IL-12; IL-15; DC; IRF-3; 二量体; 核内移行; 樹状細胞(DC); IFN-α; TRAIL; apoptosis

これまでに私たちは、生体内における非メチル化CpG(以下、CpG)による免疫賦活の誘導、なかでもインターロイキン-12(IL-12)の誘導には、インターロイキンー15(IL-15)を介した樹状細胞サブセット間クロストークが重要であることを報告してきた。本研究課題では、これらの知見に基づいて、CpGによる樹状細胞(以下、DC)からのIL-15生産誘導の分子機構を明らかにすることを主な目的の1つとして研究を進めている。野生型(WT)マウス、IL-12^<-/->マウス、IL-15^<-/->マウス、IRF-3^<-/->マウスにCpGを投与後、経時的に血清中LL-15の生産を測定したところ、WTマウスではCpG投与後24時間でIL-15の生産が観察されたが、IL-12^<-/->マウスおよびIRF-3^<-/->マウスでは同IL-15の生産誘導が観察されなかった。さらに、IL-12の生産がCpG投与後3～6時間に観察されること、これがIL-15の生産ピークに先行することを併せて考えると、CpG刺激によるDCからのIL-15の生産誘導には、IL-12によるIRF-3の活性化が重要な役割を担うことが示唆された。IRF-3は二量体を形成した後に核内に移行して、各種遺伝子のプロモーター領域に結合して種々のサイトカイン遺伝子を発現誘導する。そこでWTならびにIL-12^<-/->マウスにCpGを投与後、DCを単離してIRF-3の二量体形成を検討したところ、IL-12^<-/->DCでもWT DC同様にIRF-3の二量体形成が観察された。次に、IRF-3の核内移行を評価したところ、WT DCではCpG刺激依存性にIRF-3の核内移行が観察されたが、IL-12^<-/->DCでは観察されなかった。また、IL-12をIL-12^<-/->マウスに投与することによって、IL-12^<-/->DCでもIRF-3の核内移行が観察された。以上の結果から、CpGによる免疫賦活の誘導に重要なIL-15が、DCから生産される分子機構の一部が明らかになった。すなわち、CpG投与により初期段階で生産されるIL-12が、DCでのIRF-3の核内移行を促しIL-15が生産されることが分かった。

こ れ ま で に private た ち は, born in vivo に お け る non メ チ ル the CpG (hereinafter, CpG) に よ る immune activating の induction, な か で も イ ン タ ー ロ イ キ ン - 12 (IL - 12) induced に の は, イ ン タ ー ロ イ キ ン ー 15 (IL 15) を interface し た dendritic cells サ ブ セ ッ ト between ク ロ ス ト ー ク が important で あ る こ と を newspaper Notice: て て た た. This research topic で は, こ れ ら の knowledge に base づ い て, CpG に よ る dendritic cells (hereinafter, DC) か ら の IL - 15 production induced の molecular institutions を Ming ら か に す る こ と を main purpose な の 1 つ と し を て research into め て い る. Wild type (WT) マ ウ ス, IL - 12 ^ < - / - > マ ウ ス, IL - 15 ^ < - / - > マ ウ ス, IRF - 3 ^ < - / - > マ ウ ス に CpG を shot and after, when 経 に serum of LL - 15 を の production し た と こ ろ, WT マ ウ ス で は CpG cast time and after 24 で IL - 15 の production が 観 examine さ れ た が, IL - 12 ^ < - / - > マ ウ ス お よ び IRF - 3 ^ < - / - > マ ウ ス で は with IL - 15 の production induced が 観 examine さ れ な か っ た. さ ら に, IL - 12 の production が CpG cast time and after 3 ~ 6 に 観 examine さ れ る こ と, こ れ が IL - 15 の production ピ ー ク に first す る こ と を and せ て exam え る と, CpG stimulus に よ る DC か ら の IL - 15 の production induced に は, IL - 12 に よ る IRF - 3 の activeness が cut を bear important な service う こ と が in business Youdaoplaceholder0. IRF - 3 を は 2 quantity body formation し た に within に nuclear migration し て, all kinds of legacy 伝 son の プ ロ モ ー タ に ー field combining し て kind 々 の サ イ ト カ イ ン heritage 伝 son を 発 now induced す る. そ こ で WT な ら び に IL - 12 ^ < - / - > マ ウ ス に CpG を cast to the rear, DC を 単 from し て IRF - 3 の quantity body to form two を beg し 検 た と こ ろ, IL - 12 ^ < - / - > DC で も WT DC with others に IRF - 3 の quantity body to form two が 観 examine さ れ た. に, IRF - 3 の nuclear internal migration を review 価 し た と こ ろ, WT DC で は CpG stimulus dependency に IRF - 3 の nuclear internal migration が 観 examine さ れ た が, IL - 12 ^ < - / - > DC で は 観 examine さ れ な か っ た. ま た, IL - 12 を IL - 12 ^ < - / - > マ ウ ス に cast with す る こ と に よ っ て, IL - 12 ^ < - / - > DC で も IRF - 3 の nuclear internal migration が 観 examine さ れ た. の above results か ら, CpG に よ る induced に important immune activating の な IL - 15 が, DC か ら production さ れ る molecular institutions の a が Ming ら か に な っ た. Cast with に す な わ ち, CpG よ り early Duan Jie で production さ れ る IL - 12 が, DC で の IRF - 3 の nuclear internal migration を promote し IL - 15 が production さ れ る こ と が points か っ た.

项目成果

Plasmacytoid dendritic cell-derived interferon-α regulates dendritic cell homeostasis.

浆细胞样树突状细胞衍生的干扰素-α 调节树突状细胞稳态。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kuwajima;S.
• 通讯作者: S.

Molecular mechanism of IL-15 production from DC upon CpG stimulation in vivo

体内CpG刺激后DC产生IL-15的分子机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Kuwajima;S.
• 通讯作者: S.

Molecular mechanism of DC production of IL-15 upon CpG stimulation in vivo

体内CpG刺激DC产生IL-15的分子机制

• 发表时间: 2008
• 作者: Fujioka;Y.
• 通讯作者: Y.

CpGによる樹状細胞活性化とIL-15依存性クロストーク.(pp.138-145)奥村康, 平野俊夫, 佐藤昇志(編)Annual Review免疫2008

CpG 和 IL-15 依赖性串扰激活树突状细胞（第 138-145 页） Yasushi Okumura、Toshio Hirano、Noboru Sato（编辑）2008 年免疫学年度评论。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kuwajima;S.;桑島精一
• 通讯作者: 桑島精一

pDC-derived interferon-α downregulates TLR7-mediated immune responses through DC apoptosis.

pDC 衍生的干扰素-α 通过 DC 凋亡下调 TLR7 介导的免疫反应。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kuwajima;S.
• 通讯作者: S.