分子シャペロンによるコラーゲンのフォールディング機構の解明

通过分子伴侣阐明胶原蛋白折叠机制

• 批准号: 07J05672
• 负责人: 石田 義人
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J05672/
• 关键词: オートファジー; 小胞体; 細胞毒性; ERAD; リソソーム; Hsp47; Mov13; コラーゲン; 骨形成不全

コラーゲンは哺乳動物で最も豊富に存在するタンパク質である.組織形成や維持に重要な働きを担う一方で,機能不全により骨形成に重篤な異常をきたす'コラーゲン病'に総称される疾患を引き起こす.そのような変異コラーゲンは,細胞の小胞体内に蓄積するが,そのような異常コラーゲンを細胞はどのように処理しているのかについては全く報告がなかった.そこで,申請者はこれまで研究を行ってきたコラーゲンの成熟異常が見られるHsp47ノックアウト細胞をモデルとして用いて,異常コラーゲンの分解について詳細に検討することにした.Hsp47ノックアウト細胞の異常コラーゲンは,従来考えられていた小胞体関連分解(ERAD)ではなく,自食作用と定義されるオートファジーにより分解されていた.さらにオートファジー活性を阻害すると細胞死が有意に増加することを見出し,オートファジーが小胞体に蓄積する異常コラーゲンを分解することにより細胞保護効果を発揮することを突き止めた.次に,Hsp47ノックアウト細胞で見られた異常コラーゲンのオートファジーによる分解がコラーゲン全般へ適応可能かを検討するために,骨形成不全を起こすことが知られる変異コラーゲンの分解について検討した.コラーゲンは2種類のサブユニットの組み合わせによって三量体を形成するが,三量体を形成する異常コラーゲンはERADではなく,Hsp47ノックアウト細胞のコラーゲンと同様にオートファジーによりリソソームで分解されていた.また,面白いことに三量体を形成することの出来ない変異コラーゲンは,ERADもしくはオートファジーを介さないリソソーム経路で分解されていることが分かり,細胞は3つの独立した経路を使って異常コラーゲンの分解を遂行していることが示唆された.本研究は,小胞体に蓄積する異常タンパク質の品質管理機構だけでなく,骨形成不全に代表されるコラーゲン病に対する基礎的理解に大きな貢献をもたらす成果であると考える.

コ ラ ー ゲ ン は mammals で も most aboundant に exist す る タ ン パ ク qualitative で あ る. Organization form や maintain に important な 働 き を で, bear う party insufficiency に よ り abnormal bone formation に heavy tuk な を き た す "コ ラ ー ゲ ン disease 'に 総 said さ れ る disorders を lead き up こ す. そ の よ う な - different コ ラ ー ゲ ン は, small cell in the body cells の に accumulation す る が, Abnormal そ の よ う な コ ラ ー ゲ ン を cells は ど の よ う に 処 Richard し て い る の か に つ い て は く report all が な か っ た. そ こ で, applicants は こ れ ま で を line っ て き た コ ラ ー ゲ ン の mature abnormal が see ら れ る Hsp47 ノ ッ ク ア ウ ト cells を モ デ ル と し て in い て, abnormal コ ラ ー ゲ ン の decomposition に つ い て に in detail Beg す 検 る こ と に し た. Hsp47 ノ ッ ク ア ウ ト abnormal cells の コ ラ ー ゲ ン は, examine え 従 ら れ て い た small cell body masato even decomposition (ERAD) で は な く, eat role definition と さ れ る オ ー ト フ ァ ジ ー に よ り decomposition さ れ て い た. さ ら に オ ー ト フ ァ ジ ー active を resistance against す る と cell death が intentionally に raised plus す る こ と を See し, オ ー ト フ ァ ジ ー が small cell body に accumulation す る abnormal コ ラ ー ゲ ン を decomposition す る こ と に よ り cell protection services fruit を 発 swing す る こ と を tu き check め た. に, Hsp47 ノ ッ ク ア ウ ト cells で see ら れ た abnormal コ ラ ー ゲ ン の オ ー ト フ ァ ジ ー に よ る decomposition が コ ラ ー ゲ ン all へ optimum 応 may か を beg す 検 る た め に, bone formation is not complete を こ す こ と が know ら れ る - different コ ラ ー ゲ ン の decomposition に つ い て beg し 検 た. コ ラ ー ゲ ン は 2 kinds の サ ブ ユ ニ ッ ト の group み わ を せ に よ っ て three quantity body formation す る が, three を quantity body formation す る abnormal コ ラ ー ゲ ン は ERAD で は な く, Hsp47 ノ ッ ク ア ウ ト cells の コ ラ ー ゲ ン と with others に オ ー ト フ ァ ジ ー に よ り リ ソ ソ ー ム で decomposition さ れ て い た. ま た, bai い こ と に を three quantity body formation す る こ と の out な い - different コ ラ ー ゲ ン は, ERAD も し く は オ ー ト フ ァ ジ ー を interface さ な い リ ソ ソ ー ム 経 road で decomposition さ れ て い る こ と が points か り, cell は 3 つ の independent し た 経 road を っ て abnormal コ ラ ー ゲ ン の decomposition を carries out し て い る こ と が in stopping さ れ た. は this study, the small cell body に accumulation す る abnormal タ ン パ ク qualitative の quality management organization だ け で な く, bone formation is not complete に representative さ れ る コ ラ ー ゲ ン disease に す seaborne る basic understanding に big き な contribution を も た ら で す results あ る と exam え る.

项目成果

小胞体に蓄積した変異コラーゲンの分解 : オートファジーとERADの使い分け

内质网中积累的突变型胶原蛋白的降解：自噬和 ERAD 的区别使用

• 发表时间: 2008
• 作者: 石田義人;他
• 通讯作者: 他

小胞体に蓄積するミスフォールドコラーゲンの構造依存的な分解経路の仕分け

在内质网中积累的错误折叠胶原蛋白的结构依赖性降解途径的分类

• 发表时间: 2008
• 作者: 石田義人;他
• 通讯作者: 他

Aggregation of type I collagen and induction of apoptosis in Hsp47-null cells

Hsp47 缺失细胞中 I 型胶原的聚集和细胞凋亡的诱导

• 发表时间: 2007
• 作者: Ishida Y;Yamamoto A;Kitamura A;Lamande SR;Yoshimori T;Bateman JF;Kubota H;Nagata K;石田義人;石田義人;Yoshihito Ishida;石田 義人
• 通讯作者: 石田 義人

小胞体に蓄積する異常なコラーゲンは,オートファジーによって分解される

内质网中积累的异常胶原蛋白被自噬降解

• 发表时间: 2007
• 作者: Ishida Y;Yamamoto A;Kitamura A;Lamande SR;Yoshimori T;Bateman JF;Kubota H;Nagata K;石田義人;石田義人;Yoshihito Ishida;石田 義人;石田 義人;石田 義人
• 通讯作者: 石田 義人

Misfolded collagens accumulated in the ER by the absence of HSP47 are disposed via autophagy-lysosome system

由于 HSP47 缺失而在 ER 中积累的错误折叠胶原蛋白通过自噬-溶酶体系统进行处理

• 发表时间: 2008
• 作者: Ishida Y;Yamamoto A;Kitamura A;Lamande SR;Yoshimori T;Bateman JF;Kubota H;Nagata K;石田義人;石田義人;Yoshihito Ishida
• 通讯作者: Yoshihito Ishida