肝による他臟器(組織)代謝調節機構の解明

阐明肝脏调节其他器官（组织）代谢的机制

• 批准号: 07J07896
• 负责人: 宇野 健司
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J07896/
• 关键词: PPARγ; 臓器間代謝調節機構; 交感神経; メタボリックシンドローム; 高血圧; 脂肪肝; 迷走神経; PPARy

我々は、肥満の病態における肝臓の意義に着目し、肝臓からの神経系を介した新規の臓器間代謝調節機構の存在を解明した(Science 312, 1656-59, 2006)。この機構は、肥満が形成される際に問題となる余剰なカロリー摂取に対して、肝臓での代謝情報をネガティブフィードバックすることで、個体としての恒常性を維持する役割をもつと考えられる。前年度から引き続き、この調節機構がメタボリックシンドロームの形成、特に肥満に伴う高血圧の形成にどのように関与するのか、着目し研究を続けてきた。普通食マウスの肝へPPARγ2を過剰発現すると、交感神経系の活性化を介して、収縮期血圧を上昇させた。この血圧上昇作用は、迷走神経肝臓枝を選択的に切断することにより、ほぼ完全に遮断された。また、高脂肪食誘導性や遺伝性の肥満モデル(KKAy)マウスでは高血圧を呈するが、shRNAiアデノウイルスにより内因性の肝PPARγ発現をノックダウンすることにより、収縮期血圧の上昇は抑制された。次に、肥満の病態において肝臓での発現が増加し、PPARγの下流で発現調節される標的因子Fsp27に着目した。先と同様に、肝臓への過剰発現により、収縮期血圧は上昇し、迷走神経肝臓枝の切断により、ほぼ完全に遮断された。また、肥満モデルマウスで、shRNAiアデノウイルスにより内因性の肝Fsp27発現をノックダウンすると、収縮期血圧の上昇は抑制された。さらに、KKAyマウスに、迷走神経肝臓枝を選択的に切断する、あるいは求心性神経線維の遮断剤カプサイシンを肝臓枝周囲に処置し、その後収縮期血圧を経時的に測定した。その結果、コントロール群に対して収縮期血圧の上昇は有意に抑制された。また、肥満状態では高レプチン血症を呈していることから、レプチン系と神経系による血圧調節の間の相関関係を検討するため、ZDFラットを用いて、カプサイシン処置を行った。その結果、コントロールに対して、収縮機血圧の上昇は有意に抑制され、レプチン系とは独立した経路であると考えられた。以上より、肝のPPARγ-Fsp27経路は、神経系によるネットワークを介して、肥満の際の高血圧の形成に関与していることが示唆された。このように体内に備わった肥満からの防御機構が、持続する過栄養状態においては、高血圧の一因となる可能性が示唆され、メタボリックシンドロームの病態を理解する上で重要であると考えられる。これらの内容については、現在、論文投稿準備中である。

I 々 々, fattened <s:1> pathological における liver <s:1> significance に research に, liver ら ら ら the neurotic を, た た new regulation of intervisceral metabolic regulatory mechanisms た existence を explanation た(Science 312, 1656-59, 2006). こ の は, fat against が form さ れ る interstate に problem と な る more than turning な カ ロ リ ー, take に し seaborne て routine, liver で の metabolic intelligence を ネ ガ テ ィ ブ フ ィ ー ド バ ッ ク す る こ と で, individual と し て の constancy を maintain す る service cut を も つ と exam え ら れ る. Before the annual か ら lead き 続 き, こ の regulator が メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の formation, に fat against に with う high blood 圧 の form に ど の よ う に masato and す る の か, the mesh し を 続 け て き た. Ordinary food マ ウ ス の liver へ PPAR gamma 2 を before turning 発 now す る と, sympathetic god 経 の activeness を interface し て, 収 shrink blood 圧 を rise さ せ た. <s:1> the effect of blood pressure elevation された, the liver branches of the vagabolic Shinto を select 択 for に severation する とによ とによ <s:1>, and ほぼ complete に severation された. ま た, high fat food induced や heritage 伝 sex の fat against モ デ ル (KKAy) マ ウ ス で は high blood 圧 を show す る が, shRNAi ア デ ノ ウ イ ル ス に よ り endogenous の liver PPAR gamma 発 now を ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と に よ り, 収 shrink blood 圧 の rise は restrain さ れ た. に, fat against の pathological に お い て routine liver で の 発 now が raised し, PPAR gamma の obscene で 発 now adjust さ れ る underlying factor Fsp27 に with mesh し た. と first with others in crucial に, liver へ の before turning 発 now に よ り, 収 shrink blood 圧 は rise し の 経 liver viscera branches cut off, the vagus god に よ り, ほ ぼ に completely interrupt さ れ た. ま た, fat against モ デ ル マ ウ ス で, shRNAi ア デ ノ ウ イ ル ス に よ り endogenous の liver Fsp27 発 now を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と, 収 shrink blood 圧 の rise は restrain さ れ た. さ ら に, KKAy マ ウ ス に, vagus god 経 liver viscera branch を sentaku に cut す る, あ る い は god 経 line d mind の interrupt tonic カ プ サ イ シ ン を routine liver branch weeks 囲 に 処 buy し, そ の 収 shrinkage period after blood 圧 を 経 に determination of し た. The そ <s:1> result: the コ コ トロ トロ トロ トロ に population に intentionally に inhibited された the <s:1> increase in blood pressure て during the <s:1> て contraction period. High ま た, fat against state で は レ プ チ ン hematic disease を show し て い る こ と か ら, レ プ チ ン series と god 経 に よ る 圧 regulating の の phase between masato masato is を beg す 検 る た め, ZDF ラ ッ ト を with い て, カ プ サ イ シ ン 処 line buy を っ た. そ の results, コ ン ト ロ ー ル に し seaborne て, 収 shrinkage machine blood 圧 の rise は intentionally に restrain さ れ, レ プ チ ン department と は independent し た 経 road で あ る と exam え ら れ た. Above よ り, liver の PPAR gamma Fsp27 は 経 road, god 経 に よ る ネ ッ ト ワ ー ク を interface し て, fat against の interstate の high blood 圧 の form に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. こ の よ う に に for in vivo わ っ た fat against か ら の defense agency が, 続 す る a tech students.their ownship to raise state に お い て は, high blood 圧 の due と な が る possibility in stopping さ れ, メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の pathological を understand す る で important で あ る と exam え ら れ る. Youdaoplaceholder0 れら れら content に に れら て に, now, preparation for paper submission である.

项目成果

インスリン抵抗性におけるCHOPの役割の検討

检查 CHOP 在胰岛素抵抗中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 石垣泰;他15名
• 通讯作者: 他15名

肥満・糖尿病治療薬Angptll

肥胖/糖尿病治疗药物Angptll

• 发表时间: 2007

肥満による延髄孤束核における概日リズムの変動

肥胖引起的孤髓核昼夜节律变化

• 发表时间: 2009
• 作者: 金子慶三;片桐秀樹;山田哲也;荻原健英;石垣泰;今井淳太;宇野健司;長谷川豊;澤田正二郎;高俊弘;鈴木俊伸;齊藤徳郎;突田壮平;高橋圭;檜尾好徳;岡芳知
• 通讯作者: 岡芳知

動脈硬化発症・進展における小胞体ストレス応答の役割

内质网应激反应在动脉粥样硬化发生和进展中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 高俊弘;片桐秀樹;石垣泰;石原寿光;山田哲也;荻原健英;今井淳太;宇野健司;長谷川豊;金子慶三;鈴木俊伸;齋藤徳郎;工藤宏仁;突田壮平;檜尾好徳;森正敬;岡芳知
• 通讯作者: 岡芳知

動脈硬化発症、進展におけるCHOPの役割の検討

检查 CHOP 在动脉硬化发生和进展中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 高俊弘;片桐秀樹;石垣泰;石原寿光;山田哲也;澤田正二郎;荻原健英;今井淳太;宇野健司;長谷川豊;金子慶三;鈴木俊伸;齊藤徳郎;突田壮平;高橋圭;檜尾好徳;森正敬;岡芳知
• 通讯作者: 岡芳知