海綿由来多剤耐性克服物質ISAsの活性発現メカニズムの解析

海绵源多药耐药克服物质ISA活性表达机制分析

• 批准号: 07J09814
• 负责人: 江村 智佐登
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J09814/
• 关键词: 多剤耐性; 海綿; Ircinia sp.; 脂肪酸

多剤耐性克服物質として、福岡近海にて採集された海綿Ircinia sp.より発見されたIrciniasulfonic acids(ISAs)およびISAs-Bについて、活性発現メカニズムの解析を行なうために、それぞれ誘導体の化学合成を行なっている。前年度の研究では、ISAsより長鎖脂肪酸を除去した構造のdeacyl体には活性がなく、deacyl体の水酸基に長鎖脂肪酸(C14,C18)をエステル化させたISA誘導体に活性が確認された。本年度では、天然体のISA,ISA-Bを作製するために、構成脂肪酸のひとつである(15Z)-docosenoic acidの合成を行なった。15-Hydroxypentadecanoic acidをメチル化し、swern酸化にて1級アルコールをアルデヒドへと変換した。その後、アルデヒドを1-heptylphosphonium bromideとのwittig反応によりオレフィン化し、アルカリ加水分解で脱メチル化を経て、目的とする脂肪酸(15Z)-docosenoic acidを合成した。C14,C18の長鎖脂肪酸をもつISA誘導体のKB/VJ300細胞に対するビンクリスチン耐性克服活性試験を行なった際、細胞を顕微鏡で観察したところ、試験化合物(+)/ビンクリスチン(-)の細胞では、濃度依存的に形態変化が見られた。側鎖脂肪酸の長さによって活性が強くなること、活性発現には比較的濃い濃度が必要であること、細胞に形態変化が見られることから、ISAsの耐性克服活性は、ISAsがP-糖タンパク質の基質となりビンクリスチンの排出を競合的に阻害したり、P-糖タンパク質に直接作用しているのではなく、ISAsが細胞膜に入り込むなど、細胞膜に何らかの影響を与えた結果、P-糖タンパク質の働きが抑制されているのではないかと推測される。

为了分析Irciniasulfonic酸（ISA）的活性表达的机理和由海绵ircinia sp。发现的ISAS-B。在福冈附近的水域中收集，作为克服多抗耐药性的物质，在各个场中进行了化学合成。在上一年的研究中，将长链脂肪酸从ISA中取出的结构，没有活性，并且在ISA衍生物中确认活性，其中长链脂肪酸（C14，C18）被确认为脱甲基体的羟基。在今年，为了产生ISA和ISA-B的自然形式，我们合成（15Z） - 二孔酸，是组成脂肪酸之一。甲基化15-羟基苯二甲酸的甲基化，将初级醇通过溶解氧化转化为醛。之后，通过Wittig与1-肝苯苯二酚的反应将醛反应烯烃，然后通过碱性水解进行脱甲基，以合成所需的脂肪酸（15Z） - 多孔酸。当测试了携带C14和C18长链脂肪酸的ISA衍生物的活性以克服对KB/VJ300细胞的抗胆碱耐药性时，在显微镜下观察到细胞，并发现在浓度依赖性依赖性浓度依赖性的测试化合物（+）/vincristine（ - vincristine）的细胞中观察到形态的变化。 Because the activity becomes stronger depending on the length of the side chain fatty acid, the relatively thick concentration is required for activity expression, and the morphological change in cells is seen, it is speculated that the activity of ISAs overcoming resistance is suppressed as a result of ISAs becoming substrates for P-glycoproteins and competitively inhibiting vincristine excretion or acting directly on P-glycoproteins, such as ISAs entering the cell膜又抑制了P-糖蛋白的功能。

项目成果

Studies on the Natural Multi-drug Resistance Modulator, Irciniasulfonic acids

天然多药耐药调节剂二甲磺酸的研究

• 发表时间: 2007
• 作者: Yabe;et al.;Chisato Emura
• 通讯作者: Chisato Emura