酸化ストレス性疾患モデル動物での部位選択的高感度分子イメージング法の構築

氧化应激疾病模型动物位点选择性高灵敏分子成像方法的构建

• 批准号: 07J10976
• 负责人: 木下 祐一
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07J10976/
• 关键词: ニトロキシルラジカル; レドックス; ESR; OMRI; フリーラジカル; 造影剤

酸化スレス性疾患モデル動物での高感度分子イメージングの構築のため、本年度は、前年度までに開発したニトロキシルラジカルを、疾患モデル動物へと応用することを目的とした。疾患モデル動物としては、未だ原因不明である潰瘍性大腸炎モデル(DSSモデル)を選択した。大腸炎患者において生体内抗酸化物質量が減少していることや、モデル動物において抗酸化剤投与による病態改善効果が認められたことなどが報告されており、酸化ストレスの関与が強く示唆されている。前年度までの結果を踏まえ、合成したニトロキシルラジカルをDSS惹起大腸炎モデルマウスに投与し、肉眼的に病変をスコア化する手法やヘマトキシリン・エオジン染色による組織学的評価によって病態を評価した。その結果、TEMPOLと2,6位にピランを導入した化合物においては、病態悪化作用が認められ、2,6位にエチル基を導入した化合物においては病態改善作用が認められた。これら化合物においては、アスコルビン酸との反応性が大きく異なるため、血漿中のアスコルビン酸濃度を測定した。その結果、アスコルビン酸高反応性であり、病態悪化作用を有する化合物を投与した群のみで、有意なアスコルビン酸濃度の減少が認められた。そこで、病態抑制効果を有する2,6位にエチル基を置換した化合物と、非膜透過性であり、病態に対して効果が認められていないcarboxy-PROXYLを用いてOMRI画像解析を行ったところ、エチル基を置換した化合物のみで、有意に画像輝度の減衰速度が亢進した。エチル基を導入したニトロキシルラジカルはアスコルビン酸との反応性が非常に低く、脂溶性も高いため、従来のものと比較して細胞内や脂質膜中における活性酸素を効率よく捉えることができると考えられる。そのため、本研究は、今後の新規化合物開発の方向性を示すと共に他の疾患モデルへの応用展開が可能となると確信している。

This year's report shows that there is a high level of sensitivity in the development of animal diseases. The disease is animal and unexplained. Ulcerative colitis (DSS) is optional. In patients with colitis, the quality of antacids in the body is reduced, and in animals, the administration of antacids improves the pathological results. The results of the previous year showed that DSS caused colitis, which was characterized by histological evaluation of the disease. As a result, TEMPOL and 2,6-position compounds were introduced, and pathology-improving effects were recognized. The concentration of these compounds in plasma was determined by measuring their reactivity. As a result, the presence of compounds with high reactivity and pathological effects was recognized as a decrease in the concentration of alpha-hydroxy acids. The degradation rate of the compound, the non-membrane permeability, the pathological inhibition effect and the OMRI image analysis is increased. In addition, the amount of active acid in the intracellular lipid membrane is higher than that in the lipid membrane. This study demonstrates the directionality of the development of new compounds in the future, and is confident that the development of new compounds is possible due to other problems.

项目成果

Development of ascorbic acid insensitive nitroxyl radical

抗坏血酸不敏感硝酰自由基的开发

• 发表时间: 2007
• 作者: Hajime HOTTA;Masafumi HAGIWARA;堀田 創;堀田 創;堀田 創;堀田 創;Kinoshita Yuichi;Matsumoto Shingo;A.Milton Franklin Benial;木下祐一;木下祐一;木下祐一;木下祐一;木下 祐一
• 通讯作者: 木下 祐一

アスコルビン酸抵抗性ニトロキシルラジカルの新規合成法開発と評価

抗坏血酸硝酰自由基新合成方法的开发与评价

• 发表时间: 2009
• 作者: Hajime HOTTA;Masafumi HAGIWARA;堀田 創;堀田 創;堀田 創;堀田 創;Kinoshita Yuichi;Matsumoto Shingo;A.Milton Franklin Benial;木下祐一
• 通讯作者: 木下祐一

Development of novel nitroxyl radicals for controlling reactivity with ascorbic acid

• DOI: 10.1080/10715760902914575
• 发表时间: 2009-01-01
• 期刊: FREE RADICAL RESEARCH
• 影响因子: 3.3
• 作者: Kinoshita, Yuichi;Yamada, Ken-Ichi;Utsumi, Hideo
• 通讯作者: Utsumi, Hideo

Simultaneous imaging of tumor oxygenation and microvascular permeability using Overhauser enhanced MRI

• DOI: 10.1073/pnas.0908447106
• 发表时间: 2009-10-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Matsumoto, Shingo;Yasui, Hironobu;Krishna, Murali C.
• 通讯作者: Krishna, Murali C.

Stability towards reduction of 2, 6-substituted TEMPO derivatives

2, 6-取代 TEMPO 衍生物还原的稳定性

• 发表时间: 2008
• 作者: Hajime HOTTA;Masafumi HAGIWARA;堀田 創;堀田 創;堀田 創;堀田 創;Kinoshita Yuichi;Matsumoto Shingo;A.Milton Franklin Benial;木下祐一;木下祐一;木下祐一;木下祐一
• 通讯作者: 木下祐一