心不全重症化の分子機序解明と、それに基づく遺伝子治療法開発

点击翻译按钮获取中文摘要

心不全は先進国において入院、死亡に至る最大の原因である。特に、拡張型心筋症や梗塞後心不全等の重症例に対する根本治療としては、心移植という選択しかありえなかった。ところが移植には、社会的、医学的問題が山積しており、移植に代わる新たな治療法が待ち望まれていた。そこで申請者は、心不全重症化の分子機序を解明し、それに基づいた遺伝子治療法の開発を目指した。心不全ではその原因によらず、心筋細胞の細胞骨格と細胞外基質を橋わたす役割を果たす、ジストロフィン結合蛋白複合体の崩壊がみられる。これによりサルコメアの発生張力が細胞外に伝達され難くなり、収縮力は顕著に減弱していく。この複合体崩壊は、蛋白分解酵素カルパインによるものである証拠が集まってきているが、この酵素がいかにして分解対象にまで到達するのか、その分子機序の詳細は不明であった。そこで申請者は、カルパインを分解対象までターゲットする蛋白を、酵母Two-hybridスクリーニング法により単離しようと考えるに至った。一方、細胞運動の分野では、カルパインの活性と局在が様々なキナーゼによるリン酸化により制御されるという知見が集まってきている。心不全では、上記の複合体をはじめ多くの膜蛋白が分解されることを勘案するとカルパインはいずれかのキナーゼによるリン酸化によりその活性や膜局在が制御されている可能性が高いと申請者は考えた。そこでそのような制御機序の解析もあわせて行った。その結果、(1)カルパインとジストロフィン結合蛋白複合体の双方に結合する蛋白の単離、および(2)カルパインの活性と膜局在を制御しているキナーゼの同定、に成功した。今後の計画としては、(1)in vivoにおいて、これらの蛋白が果たす役割を明らかにし、さらには、(2)これら、心不全重症化を促進する蛋白の機能を阻害することにより効果を発揮する遺伝子治療法を開発していこうと考えている。