ハンチンチン結合タンパク質のなかから同定した新規転写因子

从亨廷顿蛋白结合蛋白中鉴定出一种新型转录因子

• 批准号: 18700354
• 负责人: 山中 智行
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700354/
• 关键词: ハンチントン病; 転写因子; NF-Y; 神経変性; 凝集体; HSP70; ハンチンチン; ポリグルタミン; 神経疾患

ハンチントン病等のポリグルタミン病は、優性遺伝性の神経変性疾患であり、原因遺伝子内の翻訳領域のCAGリピートが正常型に比べ約2〜3倍に異常に伸長することによって生じる。結果、遺伝子産物のポリグルタミン鎖が伸長され、この伸長ポリグルタミン含有タンパク質が毒性を獲得することにより、神経細胞の機能障害、変性をきたすと考えられている。病態機序としては、伸長ポリグルタミン含有タンパク質が核内に凝集体(核内封入体)を形成すること、また、核移行を人為的に阻害すると神経変性効果が劇的に減少することから、核内が主要な作用部位であると考えられている。さらに、モデルマウス等を用いた遺伝子プロファイル解析から、特定の遺伝子の発現異常が作用点の1つであると考えられている。私は、ハンチントン病モデル細胞から精製した核内凝集体の網羅的質量分析より、変異ハンチンチン(伸長ポリグルタミン含有ハンチンチン)に相互作用する新規タンパク質として、転写因子であるNF-Yを同定した。さらに、ハンチントン病モデルマウス脳において、変異ハンチンチンの凝集体はNF-Yを取り込むことにより、NF-Yを介したHSP70シャペロンタンパク質の転写活性を低下させることを見出した。このHSP70は変異ハンチンチンによる神経変性に抑制的に働いていることがすでに報告されている。よって、本研究より見出された変異ハンチンチンによるHSP70の発現抑制機構は、ハンチントン病の病態進行に深く関わっていることが示唆される。

The abnormal growth rate of CAG in the abnormal type is about 2 ~ 3 times higher than that of the normal type. The results showed that there was no significant difference between the two groups. Pathological mechanisms include the formation of nuclear aggregates (nuclear inclusions), the formation of artificial nuclear migration barriers, and the reduction of nuclear main action sites. In addition, since the analysis of genetic vectors such as Modelmausi is used, the occurrence of abnormalities in specific genetic vectors is a matter of time. The quality analysis of nuclear aggregates (including extensional aggregates) in cell culture, cell culture, and gene expression factors is consistent with NF-Y. In addition, the NF-Y medium has been found to be low in the activity of HSP70. The HSP70 is the most important part of the system. This study shows that the mechanism of HSP70 gene expression inhibition is closely related to the development of HSP70 gene.

项目成果

Mutant Huntingtin reduces HSP70 expression through the sequestration of NF‐Y transcription factor

• DOI: 10.1038/emboj.2008.23
• 发表时间: 2008-03
• 期刊: The EMBO Journal
• 作者: T. Yamanaka;Haruko Miyazaki;F. Oyama;M. Kurosawa;Chika Washizu;H. Doi;N. Nukina

変異ハンチンチンの新規下流因子の同定

突变亨廷顿蛋白的新下游因子的鉴定

• 发表时间: 2007
• 作者: 山中智行;宮崎晴子;小山文隆;黒沢大;鷲頭知花;貫名信行
• 通讯作者: 貫名信行