白血病および固形がん化学療法のための多剤耐性克服高分子の開発

开发用于白血病和实体瘤化疗的克服多药耐药性的聚合物

基本信息

  • 批准号:
    18700433
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.05万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2008
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

昨年度までにPgpなどの膜タンパク質を介したがんの多剤耐性を克服するため,プロトンスポンジ効果を誘起するN,N-(dimethylamino)ethyl methacrylateと抗がん剤であるアドリアマイシン(ADR)を結合させるメタクリル酸10mol%導入した共重合体をラジカル重合により合成した。このポリマーにADRを化学的に導入して,白血病由来細胞K562とそのADM耐性株K562/ADMへの抗がん活性を調査し,作製したポリマーの多剤耐性克服能の評価を行った。結果として,作製したポリマーを細胞に添加しても,十分にK562/ADMの多剤耐性を低下させることが出来なかった。この理由として,ADRとポリマー間の距離が短いため,ポリマー主鎖による立体的なかさ張りによりPgpのADR認識が阻害されている可能性が示唆された。また,ポリマー自身が当初想定していた機序(エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ,リソソーム内のPhが低下し,プロトンスポンジ効果により細胞質内に放出される)通りに取り込まれていない可能性も考えられた。そこで,ポリマーの細胞内動態を蛍光顕微鏡観察により調査した。顕微鏡観察用の細胞として,接着性の細胞であるMCF-7とそのADR耐性株MCF-7/ADRを用いた。それぞれの細胞においてポリマーの細胞内取込は確認された。しかしながら,リソソーム内にポリマーはほとんど見られなかったため,ポリマーはリソソームからプロトンスポンジ効果を利用して細胞内に移行するのではなく,別のメカニズムで入っている可能性が高い事が示唆された。ポリマーはアドリアマイシン単体とは異なる挙動を示し,核内へはほとんど移行せず,核近傍に局在する傾向が見られた。ポリマーの細胞内への移行は確認されていることから,ポリマーがPgpの基質としてより認識されるように,ADRとポリマー間のスペーサーを適度な長さに調整し,細胞膜もしくはその近傍に局在できるような疎水性部位を導入することで,多剤耐性の克服が可能となると考えられる。
In the past year, the Pgp membrane was characterized by high molecular weight, high molecular weight, and high molecular weight. N,N-(dimethylamino)ethyl methacrylate was induced by high molecular weight, high molecular weight, and high molecular weight. To investigate the anti-ADR activity of leukemia-derived cell line K562/ADM by introducing ADR into the cell line, and to evaluate the ability to overcome ADR resistance. As a result, K562/ADM has a low tolerance to cell proliferation. The reason for this is that the distance between ADR and Pgp is short, and the main lock is three-dimensional. In addition, it is possible to determine the mechanism of the original process by itself (such as intracellular extraction, intracellular release, cytoplasmic release). The intracellular dynamics of the cells were investigated by optical microscopy. Microscopic examination of the cells used in this study revealed that MCF-7/ADR was resistant to the growth of MCF-7 cells. The cells were isolated and identified. In the case of the cell migration, the probability of the cell migration is high. The nuclear power plant is located in the central part of the country. The migration of Pgp in cells was confirmed by the study of ADR and Pgp in cells with appropriate length of time. The migration of Pgp in cells was confirmed by the study of ADR and Pgp in cells.

项目成果

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  • 通讯作者:
    リアーナ クリスティアニ、佐々木一成

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