水酸化ポリ塩化ビフェニルのプロテインジスルフィドイソメラーゼへの作用解析

羟基化多氯联苯对蛋白质二硫键异构酶的影响分析

• 批准号: 18710055
• 负责人: 岡田 和嗣
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kwansei Gakuin University (2007)Osaka City University (2006)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18710055/
• 关键词: 有害化学物質; 環境; 生体分子; 脳・神経; 分析化学; 内分泌撹乱化学物質; PCB; 成長ホルモン

ビスフェノールAの母体への曝露が、胎児・乳幼児の脳神経系発達に悪影響を及ぼすことが示唆されている。代表者はこれまでに、ビスフェノールAの結合タンパク質としてプロテインジスルフィドイソメラーゼ(PDI)を同定し、ビスフェノールAがPDIに結合することにより、タンパク質のリフォールディング活性、及び甲状腺ホルモン(T3)結合活性が阻害される事を明らかにしてきた。一方、ポリ塩化ビフェニル(PCB)が甲状腺ホルモンの働きを撹乱し、脳神経系形成に悪影響を及ぼすことが以前より示唆されているが、最近、PCBはヒトの体内で代謝されて水酸化PCBを生じる事が報告された。昨年度は、4'-hydroxy-2,3,3',4,5-pentachlorobiphenyl (OH-PenCB)と4-hydroxy-2,3,3',5,5',6-hexachlorobiphenyl (OH-HexCB)を用いた検討により、水酸化PCBがPDIのT3結合を阻害することを明らかにしたが、本年度はPDIのイソメラーゼ活性及びシャペロン活性への影響を検討した。PDIは2カ所の活性中心を有し、基質タンパク質の酸化・還元反応と異性化反応を行う活性中心は異なる事から、PDIによる還元型RNaseの酸化反応、およびスクランブル型RNaseの異性化反応における水酸化PCBの影響を検討したところ、酸化反応はOH-PenCBによって阻害されたが、異性化反応はPCB,水酸化PCBのいずれによっても阻害されなかった。この事から、水酸化PCBはPDIの基質タンパク質の酸化・還元に特異的に作用することが明らかとなった。次に、PDIのシャペロン活性への作用を検討したところ、OH-HexCBにのみ阻害が見られた。以上のことから、水酸化PCBによるタンパク質フォールディングの形成異常を引き起こすことが示唆された。

ビ ス フ ェ ノ ー ル A の maternal へ の exposure が, tire, where milk, baby where の 脳 発 経 department of god に 悪 influence を and ぼ す こ と が in stopping さ れ て い る. Representatives は こ れ ま で に, ビ ス フ ェ ノ ー ル A の combining タ ン パ ク qualitative と し て プ ロ テ イ ン ジ ス ル フ ィ ド イ ソ メ ラ ー ゼ (PDI) を し, ビ ス フ ェ ノ ー ル A が PDI に combining す る こ と に よ り, タ ン パ ク qualitative の リ フ ォ ー ル デ ィ ン グ activity, and thyroid ホ び ル モ ン (T3) combined with active が resistance against さ れ る The matter is を Ming ら て に て た た. Side, ポ リ salt chemical ビ フ ェ ニ ル (PCB) が thyroid ホ ル モ ン の 働 き を 撹 disorderly し, 脳 経 god formed に 悪 influence を and ぼ す こ と が before よ り in stopping さ れ て い る が, recently, PCB は ヒ ト の で metabolism in vivo さ れ て を raw water acidification PCB じ る matter が report さ れ た. Last year, と,4 '-hydroxy-2,3,3',4,5-pentachlorobiphenyl (OH-PenCB)と, 4-hydroxy-2,3,3',5,5',6-hexachlorobiphenyl (OH - HexCB) を い た beg に 検 よ り, water acidification PCB が PDI の T3 combining を resistance against す る こ と を Ming ら か に し た が, this year's は PDI の イ ソ メ ラ ー ゼ activity and び シ ャ ペ ロ ン active へ の influence を beg し 検 た. PDI は 2 カ の active center を し, matrix タ ン パ ク qualitative の acidification, also yuan against 応 と subjects the 応 を line う active center は different な る matter か ら, PDI に よ る type also yuan RNase の acidification 応, お よ び ス ク ラ ン ブ ル type RNase の subjects the 応 に お け る の affect water acidification PCB を beg し 検 た と こ ろ, acidification 応 は OH - PenCB に よ っ て resistance against さ れ た が, heterosexual anti 応 は PCB, water acidification PCB の い ず れ に よ っ て も resistance against さ れ な か っ た. こ の matter か ら は PDI の, water acidification PCB substrate タ ン パ ク qualitative の acidification, yuan に specific に effect also す る こ と が Ming ら か と な っ た. に, PDI の シ ャ ペ ロ ン active へ の role を beg し 検 た と こ ろ, OH - HexCB に の み resistance against が see ら れ た. Above の こ と か ら, water acidification PCB に よ る タ ン パ ク qualitative フ ォ ー ル デ ィ ン グ の formation abnormal を lead き こ す こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Effect of psychotropic drugs on the 21-hydroxylation of neurosteroids, progesterone and allopregnanolone, catalyzed by rat CYP2D4 and human CYP2D6 in the brain.

• DOI: 10.1248/bpb.31.348
• 发表时间: 2008-03
• 期刊: Biological & pharmaceutical bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: T. Niwa;K. Okada;T. Hiroi;S. Imaoka;S. Narimatsu;Y. Funae

甲状腺ホルモン結合タンパク質PDIのビスフェノールAによるイソメラーゼ活性阻害メカニズムの解明

甲状腺激素结合蛋白PDI双酚A抑制异构酶活性机制的阐明

• 发表时间: 2007
• 作者: 青山 忠;ほか3名;橋本翔子
• 通讯作者: 橋本翔子

Characterization of prorein disulfide isomerase, bisphenolA binding protein on development of Xenopus embryo

蛋白二硫键异构酶、双酚A结合蛋白对非洲爪蟾胚胎发育的表征

• 发表时间: 2007
• 作者: Hashimoto S;Yamazaki A;Okada K;Kinoshita T;Imaoka S
• 通讯作者: Imaoka S

Different mechanisms for inhibition of human cytochromes P450 1A1, 1A2, and 1B1 by polycyclic aromatic inhibitors

• DOI: 10.1021/tx600299p
• 发表时间: 2007-03-01
• 期刊: CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY
• 影响因子: 4.1
• 作者: Shimada, Tsutomu;Murayama, Norie;Guengerich, F. Peter
• 通讯作者: Guengerich, F. Peter

Over-expression of protein disulfide isomerase reduces the release of growth hormone induced by bisphenol A and/or T(3)

蛋白质二硫键异构酶的过度表达会减少双酚 A 和/或 T(3) 诱导的生长激素的释放

• 发表时间: 2007
• 期刊: Mol. Cell Endocrinol 278
• 作者: Okada;K.;Imaoka;S.;Hashimoto;S.;Hiroi;T.;Funae;Y.
• 通讯作者: Y.