癌骨転移に対する分子標的治療薬の開発

癌症骨转移分子靶向治疗药物的开发

• 批准号: 18710193
• 负责人: 川谷 誠
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18710193/
• 关键词: 癌; 骨転移; 破骨細胞; Methyl-gerfelin; Glyoxalase I; 分子標的治療薬

癌骨転移の発症や進行には、破骨細胞による骨破壊が深く関与していることから、抗腫瘍活性と骨吸収阻害活性を併せ持つ薬剤は有用な癌骨転移治療薬になると考えられる。前年度までに、化合物スクリーニングによって、Methy1-gerfelin(M-GFN)が破骨細胞の分化を阻害することで破骨細胞の骨吸収機能を阻害することを見出した。本年度はまず、M-GFNの細胞内標的分子の同定を試み、M-GFNアフィニティープローブや分子生物学的アプローチから、その細胞内標的分子がGlyoxalase I (GLO1)であることを明らかにした。さらに、M-GFNとGLO1の共結晶化に成功し、X線構造解析によってM-GFNのGLO1に対する結合様式を明らかにした。すなわち、M-GFNはGLO1の活性部位においてZnイオンとの配位結合を介して相互作用していた。一方、骨転移を高率に引き起こすことが知られている肺がんなどでは、GLO1がしばしば過剰発現しており、それががんの悪性化や薬剤耐性に寄与していることが報告されている。さらに、そのようながん種においては、GLO1阻害剤が抗腫瘍効果を発揮する。実際、GLO1が過剰発現している肺がん細胞とそうでない肺がん細胞にM-GFNを処理したところ、M-GFNはGLO1過剰発現細胞選択的に細胞死を誘導した。以上のことから、本研究において、M-GFNが破骨細胞の骨吸収を阻害することやGLO1過剰発現肺がん細胞に細胞死を誘導することを見出し、さらにその細胞内標的分子がGLO1であることを明らかにした。今後、GLO1の癌骨転移治療における分子標的としての妥当性を検証するとともに、M-GFNの癌骨転移治療薬としての開発が期待される。

Cancer bone is planning to move の 発 disease to に や は, osteoclast に よ る bone broken 壊 が deep く masato and し て い る こ と か ら と bone 収 absorption resistance, resistance to swollen sores activity against active を and せ つ 薬 tonic は useful な cancer bone is planning to move treatment 薬 に な る と exam え ら れ る. Before the annual ま で に, compound ス ク リ ー ニ ン グ に よ っ て, Methy1 gerfelin (M - GFN) の が osteoclast differentiation を resistance against す る こ と で osteoclast の bone absorption 収 function を resistance against す る こ と を see out し た. This year's は ま ず, M - GFN の の of target molecules in a cell with を try み, M - GFN ア フ ィ ニ テ ィ ー プ ロ ー ブ や molecular biology ア プ ロ ー チ か ら, そ の target molecules in cells が Glyoxalase (GLO1) I で あ る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, M - GFN と GLO1 の cocrystallization に し success and X-ray structural analysis に よ っ て M - GFN の GLO1 に す seaborne る combined with others in type を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0, M-GFN <s:1> GLO1 <s:1> active site にお すなわち て て てZn <s:1> と と と <s:1> coordination binding を intermediate て て interaction て て た た た Party, bone planning move を high rate since に lead き こ す こ と が know ら れ て い る lung が ん な ど で は, GLO1 が し ば し ば through turning 発 now し て お り, そ れ が が ん の 悪 sexualising や 薬 tonic patience に send し て い る こ と が report さ れ て い る. The anti-swelling effect of さらに, そ, ようながん and GLO1 inhibitors が is を exerted する. Be international, GLO1 が before turning 発 now し て い る lung が ん cells と そ う で な い lung が ん cells に M - GFN を 処 Richard し た と こ ろ, M - GFN は GLO1 through turning 発 now cell sentaku に induced cell death を し た. Above の こ と か ら, this study に お い て, M - GFN が osteoclast の bone absorption 収 を resistance against す る こ と や GLO1 before turning 発 now lung が に ん cells induced cell death を す る こ と を see し, さ ら に そ の target molecules in cells が GLO1 で あ る こ と を Ming ら か に し た. Bone is planning to move in the future, GLO1 の cancer treatment に お け る molecular mark と し て の justice を 検 card す る と と も に, M - GFN の cancer bone is planning to move treatment 薬 と し て の open 発 が expect さ れ る.

项目成果

Photo-cross-linked small-molecule microarrays as chemical genomic tools for dissecting protein-ligand interactions

• DOI: 10.1002/asia.200600208
• 发表时间: 2006-12-01
• 期刊: CHEMISTRY-AN ASIAN JOURNAL
• 影响因子: 4.1
• 作者: Kanoh, Naoki;Asami, Aya;Osada, Hiroyuki
• 通讯作者: Osada, Hiroyuki

The identification of a novel inhibitor of osteoclastogenesis that acts via inhibition of glyoxalase I.

鉴定出一种通过抑制乙二醛酶 I 发挥作用的新型破骨细胞生成抑制剂。

• 发表时间: 2008
• 作者: Kawatani M.;et al.
• 通讯作者: et al.