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癌骨転移に対する分子標的治療薬の開発

癌症骨转移分子靶向治疗药物的开发

基本信息

批准号：
18710193
负责人：
川谷誠
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18710193/
关键词：
癌骨転移破骨細胞 Methyl-gerfelin Glyoxalase I 分子標的治療薬

项目摘要

癌骨転移の発症や進行には、破骨細胞による骨破壊が深く関与していることから、抗腫瘍活性と骨吸収阻害活性を併せ持つ薬剤は有用な癌骨転移治療薬になると考えられる。前年度までに、化合物スクリーニングによって、Methy1-gerfelin(M-GFN)が破骨細胞の分化を阻害することで破骨細胞の骨吸収機能を阻害することを見出した。本年度はまず、M-GFNの細胞内標的分子の同定を試み、M-GFNアフィニティープローブや分子生物学的アプローチから、その細胞内標的分子がGlyoxalase I (GLO1)であることを明らかにした。さらに、M-GFNとGLO1の共結晶化に成功し、X線構造解析によってM-GFNのGLO1に対する結合様式を明らかにした。すなわち、M-GFNはGLO1の活性部位においてZnイオンとの配位結合を介して相互作用していた。一方、骨転移を高率に引き起こすことが知られている肺がんなどでは、GLO1がしばしば過剰発現しており、それががんの悪性化や薬剤耐性に寄与していることが報告されている。さらに、そのようながん種においては、GLO1阻害剤が抗腫瘍効果を発揮する。実際、GLO1が過剰発現している肺がん細胞とそうでない肺がん細胞にM-GFNを処理したところ、M-GFNはGLO1過剰発現細胞選択的に細胞死を誘導した。以上のことから、本研究において、M-GFNが破骨細胞の骨吸収を阻害することやGLO1過剰発現肺がん細胞に細胞死を誘導することを見出し、さらにその細胞内標的分子がGLO1であることを明らかにした。今後、GLO1の癌骨転移治療における分子標的としての妥当性を検証するとともに、M-GFNの癌骨転移治療薬としての開発が期待される。

The development of cancer metastasis is related to osteoclast, bone resorption and anti-tumor activity, and the drug is useful in the treatment of cancer metastasis. In the past year, it has been found that Methy1-gerfelin(M-GFN) inhibits osteoclast differentiation and bone resorption. This year, the identification of M-GFN intracellular target molecules was tested, and M-GFN was identified as a molecular biological target molecule, Glyoxalase I (GLO1). In addition, the co-crystallization of M-GFN and GLO1 was successfully performed, and the X-ray structural analysis of M-GFN and GLO1 was performed. M-GFN interacts with Zn in the active site of GLO1 through coordination binding. A party, bone migration, high rate of lead, GLO1, GLO1, GLO, G GLO1 Inhibitor and Anti-tumor Effect In the meantime, GLO1 has been detected in the lung cells, and M-GFN has been treated in the lung cells, and M-GFN has been induced in the lung cells selected from GLO1. In this study, M-GFN inhibits osteoclast bone resorption, GLO1 is found to induce lung cell death, and GLO1 is found to be an intracellular target molecule. In the future, GLO1 and M-GFN are expected to be developed for the treatment of bone metastases.