癌骨転移に対する分子標的治療薬の開発

癌症骨转移分子靶向治疗药物的开发

基本信息

批准号：
18710193
负责人：
川谷誠
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18710193/
关键词：
癌骨転移破骨細胞 Methyl-gerfelin Glyoxalase I 分子標的治療薬

项目摘要

癌骨転移の発症や進行には、破骨細胞による骨破壊が深く関与していることから、抗腫瘍活性と骨吸収阻害活性を併せ持つ薬剤は有用な癌骨転移治療薬になると考えられる。前年度までに、化合物スクリーニングによって、Methy1-gerfelin(M-GFN)が破骨細胞の分化を阻害することで破骨細胞の骨吸収機能を阻害することを見出した。本年度はまず、M-GFNの細胞内標的分子の同定を試み、M-GFNアフィニティープローブや分子生物学的アプローチから、その細胞内標的分子がGlyoxalase I (GLO1)であることを明らかにした。さらに、M-GFNとGLO1の共結晶化に成功し、X線構造解析によってM-GFNのGLO1に対する結合様式を明らかにした。すなわち、M-GFNはGLO1の活性部位においてZnイオンとの配位結合を介して相互作用していた。一方、骨転移を高率に引き起こすことが知られている肺がんなどでは、GLO1がしばしば過剰発現しており、それががんの悪性化や薬剤耐性に寄与していることが報告されている。さらに、そのようながん種においては、GLO1阻害剤が抗腫瘍効果を発揮する。実際、GLO1が過剰発現している肺がん細胞とそうでない肺がん細胞にM-GFNを処理したところ、M-GFNはGLO1過剰発現細胞選択的に細胞死を誘導した。以上のことから、本研究において、M-GFNが破骨細胞の骨吸収を阻害することやGLO1過剰発現肺がん細胞に細胞死を誘導することを見出し、さらにその細胞内標的分子がGLO1であることを明らかにした。今後、GLO1の癌骨転移治療における分子標的としての妥当性を検証するとともに、M-GFNの癌骨転移治療薬としての開発が期待される。

由于破骨细胞的骨骼破坏与癌症骨转移的发展和进展深远有关，因此人们认为，结合抗肿瘤活性和抑制骨吸收活性的药物将是癌症骨转移的有用治疗剂。直到上一年，已经发现化合物筛选甲基1- gerfelin（M-GFN）抑制破骨细胞的分化，从而抑制破骨细胞的骨吸收功能。今年，我们首先尝试鉴定M-GFN的细胞内靶标分子，并揭示了使用M-GFN亲和力探针和分子生物学方法的细胞内靶标分子是乙二醛酶I（GLO1）。此外，我们成功地共结合了M-GFN和GLO1，X射线结构分析揭示了M-GFN与GLO1的结合模式。也就是说，M-GFN通过与Zn离子的协调键在GLO1的活性位点相互作用。另一方面，在肺癌中，已知会导致骨转移率高的肺癌，GLO1通常过表达，据报道，它有助于癌症恶性肿瘤和耐药性。此外，在这种癌症类型中，GLO1抑制剂发挥抗肿瘤作用。实际上，当M-GFN用过表达且不表达肺癌细胞的肺癌细胞处理时，M-GFN诱导细胞死亡选择性诱导GLO1过表达的细胞。从上述研究中，在这项研究中，我们发现M-GFN抑制破骨细胞的骨吸收并诱导GLO1过表达的肺癌细胞中的细胞死亡，并进一步揭示了细胞内靶标分子是GLO1。将来，将验证GLO1作为癌骨转移治疗的分子靶标的有效性，并将开发M-GFN作为癌症骨转移的治疗方法。