酵素標的腫瘍診断薬剤の開発

腫瘍の増殖には血管新生が伴うが、血管の新生の過程は、腫瘍の増殖以外では創傷治療などの特殊な場合でしか起こらない.そこで、正常組織に比べ腫瘍組織における血管新生因子であるチミジンホスホリラーゼ(TP)の高濃度発現キサンチンオキシダーゼ(XO)の高濃度発現、低酸素状態という悪性腫瘍に特徴的な三つの現象を利用した新規腫瘍イメージング剤の開発を目指すことを目的とする.異なる集積機序を併せ持つ薬剤の開発により、癌治療における癌の早期発見を可能にし、早期に抗がん剤の適切な選択、適切な治療法の選択へとつながることが期待される.本年度は、TPの発現をin vivoで選択的にイメージングできる放射性薬剤の開発を実施するとともに、腫瘍に発現するXOおよび低酸素状態との密接な関連を持つニトロイミダゾリルメチルウラシルの合成を検討した.【結果】5位ヨードイミノイミダゾリジニルメチルウラシルを合成し、このTP阻害能は現在報告されている中で最も強いTP阻害剤と同等であることが示された.この放射性ヨウ素標識体のマウスにおける生体内分布実験によりTP発現が多いと考えられる肝臓・小腸に多く集積する一方で、その他の臓器には低集積であった.また、短時間では脱ヨウ素化は起こりにくく、速やかに体内から排泄されることを示し、本薬剤のTP標的イメージング剤としての有用性が示唆された.次にTP阻害能を有するアミノイミダゾリルメチルウラシル類のプロドラッグとなりうるニトロイミダゾリルメチルウラシル及びそのヨウ素体を合成した.この化合物はニトロイミダゾール環を有しているため低酸素部位に集積し、さらにXOによりニトロ基が還元され、アミノイミダゾリルメチルウラシル類となることが期待される.今後この標識化合物の血管新生イメージングによる腫瘍診断薬剤としての有用性を評価していく予定である.

腫瘍の増殖には血管新生が伴うが、血管の新生の過程は、腫瘍の増殖以外では創傷治療などの特殊な場合でしか起こらない.そこで、正常組織に比べ腫瘍組織における血管新生因子であるチミジンホスホリラーゼ(TP)の高濃度発現キサンチンオキシダーゼ(XO)の高濃度発現、低酸素状態という悪性腫瘍に特徴的な三つの現象を利用した新規腫瘍イメージング剤の開発を目指すことを目的とする.異なる集積機序を併せ持つ薬剤の開発により、癌治療における癌の早期発見を可能にし、早期に抗がん剤の適切な選択、適切な治療法の選択へとつながることが期待される.本年度は、TPの発現をin vivoで選択的にイメージングできる放射性薬剤の開発を実施するとともに、腫瘍に発現するXOおよび低酸素状態との密接な関連を持つニトロイミダゾリルメチルウラシルの合成を検討した.【結果】5位ヨードイミノイミダゾリジニルメチルウラシルを合成し、このTP阻害能は現在報告されている中で最も強いTP阻害剤と同等であることが示された.この放射性ヨウ素標識体のマウスにおける生体内分布実験によりTP発現が多いと考えられる肝臓・小腸に多く集積する一方で、その他の臓器には低集積であった.また、短時間では脱ヨウ素化は起こりにくく、速やかに体内から排泄されることを示し、本薬剤のTP標的イメージング剤としての有用性が示唆された.次にTP阻害能を有するアミノイミダゾリルメチルウラシル類のプロドラッグとなりうるニトロイミダゾリルメチルウラシル及びそのヨウ素体を合成した.この化合物はニトロイミダゾール環を有しているため低酸素部位に集積し、さらにXOによりニトロ基が還元され、アミノイミダゾリルメチルウラシル類となることが期待される.今後この標識化合物の血管新生イメージングによる腫瘍診断薬剤としての有用性を評価していく予定である.