アルギニンメチル化による代謝制御と肥満・糖尿病との関連

細胞工学・分子生物学的手法及び実験動物を用いて以下の知見を得た。(1)ラット骨格筋由来培養細胞を用いた実験により、骨格筋組織においてProtein N-methyltransfbrase 1(PRMT1)によるアルギニンメチル化が、インスリン刺激後の情報伝達経路の活性維持とその経路に依存するグルコース取り込み作用に影響することを明らかにした(Biochem Biophys Res Commun 364:1015-1020, 2007)。また質量分析法による解析の結果、上記作用の修飾点となりうる基質候補分子を見出した。(2)in vitro及びin vivo条件下で、上記候補分子が(in vivoではインスリン依存性に)PRMT1と連関し、基質としてアルギニンメチル化を受けることを確認した。さらにアルギニンメチル化の阻害が、同分子の機能変化を介して、インスリン刺激後のインスリン受容体動態及びその下流の情報伝達系に影響することを明らかにした。(3)(1)(2)で確認されたアルギニンメチル化とインスリンシグナルとの関係を個体レベルで検証するため、インスリン標的組織のPRMT1発現及びメチル化活性を野生型及び2型糖尿病モデル動物で比較し、PRMT1によるメチル化活性の変化がモデル動物の表現型(病態)を修飾している可能性を見出した。以上から、PRMT1によるメチル化活性の変動と、インスリン感受性を含む2型糖尿病の病態との関連性が示唆された。

細胞工学・分子生物学的手法及び実験動物を用いて以下の知見を得た。(1)ラット骨格筋由来培養細胞を用いた実験により、骨格筋組織においてProtein N-methyltransfbrase 1(PRMT1)によるアルギニンメチル化が、インスリン刺激後の情報伝達経路の活性維持とその経路に依存するグルコース取り込み作用に影響することを明らかにした(Biochem Biophys Res Commun 364:1015-1020, 2007)。また質量分析法による解析の結果、上記作用の修飾点となりうる基質候補分子を見出した。(2)in vitro及びin vivo条件下で、上記候補分子が(in vivoではインスリン依存性に)PRMT1と連関し、基質としてアルギニンメチル化を受けることを確認した。さらにアルギニンメチル化の阻害が、同分子の機能変化を介して、インスリン刺激後のインスリン受容体動態及びその下流の情報伝達系に影響することを明らかにした。(3)(1)(2)で確認されたアルギニンメチル化とインスリンシグナルとの関係を個体レベルで検証するため、インスリン標的組織のPRMT1発現及びメチル化活性を野生型及び2型糖尿病モデル動物で比較し、PRMT1によるメチル化活性の変化がモデル動物の表現型(病態)を修飾している可能性を見出した。以上から、PRMT1によるメチル化活性の変動と、インスリン感受性を含む2型糖尿病の病態との関連性が示唆された。