脳内コレステロール代謝制御の解明とアルツハイマー病治療への応用

阐明大脑中胆固醇代谢的控制及其在阿尔茨海默病治疗中的应用

• 批准号: 18890245
• 负责人: 中村 俊行
• 金额: $ 1.68万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890245/
• 关键词: 脳神経疾患; 脳・神経; アルツハイマー病; コレステロール; HDL

アルツハイマー病(AD)の早期診断法、有効な予防、治療法の確立が急務となっている。近年、脳内HDL産生に関連するApoE,ABCA1なとの遺伝子多型とAD発症との関連が指摘されている。脳内HDLは神経細胞にコレステロールを供給するだけではなく、アミロイドβの除去に関与することが知られている。このことから、脳内HDL産生が促進すれば、脳内からのアミロイドβの除去が促進することが考えられる。そこで脳内HDL産生を増強させる薬剤探索を開始した。HDL産生は、ABCA1発現に強く依存していることから、まずABCA1発現を増強させる薬剤探索を開始した。平成18年度は、スクリーニング系として、ヒトABCA1プロモーター領域を分泌型ルシフェラーゼベクターに組込んだコンストラクトを細胞に安定導入した細胞株を確立し、ABCA1プロモーター活性をルシフェラーゼ活性によってアッセイするシステムを構築した。平成19年度は構築したABCA1発現量の定量系(ルシフェラーゼアッセイ、RT-PCRなど)を用いて、ラットから培養したアストロサイトにおけるABCA1発現とHDL産生をコレステロールacceptorであるapoEの存在下で評価し、HDL産生に効率のよい化合物を複数特定することを試みた。LXR,RXRは脳内HDL産生の鍵分子であるABCA1発現を増加させることが知られている核内受容体であるが、まずいくつかのリガンド候補分子の効果を検討した。その結果、いくつかの合成レチノイドでは、培養細胞レベルでABCA1発現を増加させることを見出した。次にこれらのリガンドの脳内HDL産生における効果を、マウスを用いたin vivo実験系によって検討したところ、培養細胞のときとは異なり、脳ABCA1の発現増加は誘導されなかった。そのため、これらの化合物は脳内のコレステロール代謝を変動させることは困難であることが示唆された。今後、構築したABCA1アッセイ系を用いて、ABCA1発現増加を促す、天然物や化合物ライブラリーを用いたスクリーニングによって新規候補化合物を固定し、脳内HDL産生における効果を、野生型マウスを用いたin vivo実験系によって検討する予定である。

It is urgent to establish the early diagnosis method, effective prevention and treatment method of AD disease (AD). In recent years, the occurrence of HDL in the body has been linked to ApoE, ABCA1 polytype, and AD syndrome. HDL HDL cell supply systemなく, アミロイドβの出に关 and することが知られている.このことから, 脳内HDL production がstimulation すれば, 脳内からのアミロイドβのremoval promotion することが考えられる.そこで脳Inner HDL generation をEnhancement させる薬剤exploration をStart した. HDL is generated, ABCA1 is strong and dependent, ABCA1 is strong and dependent, and ABCA1 is strong and strong, and exploration is started. Heisei 18 year は、スクリーニング Department として、ヒトABCA1プロモーター区をSecretory type ルシフェラーゼベクターに组込んだコンストラクToko cells have been stably introduced and the cell line has been established, ABCA1 bioactivation Sex をルシフェラーゼActive によってアッセイするシステムをconstruct した. In 2019, we constructed the quantitative system of ABCA1 cash flow (ルシフェラーゼアッセイ,RT-PCRなど)を Used いて、ラットからcultivationしたアストロサイトにおけるA BCA1 shows that HDL is produced and the acceptor is evaluated in the presence of apoE, and the efficiency of HDL production is compound specific and specific. LXR and RXR are known as the key molecules produced by HDL in LXR and RXR. The effect of られているnuclear receptor であるが and まずいくつかのリガンド candidate molecule is the same.そのRESULTS, いくつかの综合レチノイドでは, cultured cells レベルでABCA1発 appear を Increase plus させることを见出した. The next HDL will produce the same effect as the original HDL, and the other will use the same HDL Vivo's new system is a new one, a cultured cell system is a different one, and a new type of ABCA1 is now added and induced.そのため, これらの合内は脳内のコレステロール Metabolism を変动させることはdifficulty であることが Show唆された. From now on, we will build the ABCA1 system and the ABCA1 system, and the natural compound compounds will be used.たスクリーニングによってNew regulatory candidate compound をfixed し, 脳内HDL produces における effectを, wild type マウスを用いたin Vivo's official website is the one that has been decided.