高脂血症治療薬フィブラートによるコレステロール逆転送系分子機構の解析

高脂血症治疗药贝特类诱导胆固醇反向转运系统的分子机制分析

• 批准号: 03J50181
• 负责人: 中村 俊行
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J50181/
• 关键词: CLAMP; PDZK1; SR-BI; HDL; コレステロール逆転送系; PDZ; グルカゴン; 動脈硬化; フィブラート

コレステロール逆転送系においては、SR-BIは肝臓でHDLからコレステロールを受け取る主要な受容体として注目されている。我々はSR-BIのC末端細胞質ドメインに結合する蛋白質を見出し、CLAMPと命名した。CLAMPはPDZドメインを4つ持ち、最もN末端側のPDZドメインを介してSR-BIと統合する。近年ではCLAMPはPDZK1と呼ばれている。これまでにPDZK1がSR-BI蛋白質の発現量を増加させること、また高脂血症治療薬の一つであるPPARαアゴニストのフィブラート系薬剤により、SR-BI及びPDZK1の発現が著しく低下することを我々は明らかにしている。そこでPDZK1によるSR-B1発現安定化機構を明らかにする目的で、種々の検討を行ったところ、SR-BIの発現安定化作用にはSR-BIと結合するPDZK1のN末端側PDZドメイン以外に、PDZK1のC末端領域に存在するセリン残基のリン酸化がSR-BIの発現安定化作用に関与することを見出した。また、PDZK1をリン酸化するキナーゼの同定を行い、PDZK1のC末端領域のセリン残基はPKAによりリン酸化されることが明らかになった。さらにPKAを活性化させることが知られているグルカゴンを投与したラット、および血中グルカゴン量が低下しているZuckerラットの肝臓では、SR-BI発現量、リン酸化PDZK1量ともに変動することを見出した。血中グルカゴン量の増加はHDLコレステロール量を低下させることが知られているが,この作用はPDZK1のリン酸化亢進によるSR-BI発現の増加によるものであることが示唆された。今後、PDZK1のリン酸化によるSR-B1蛋白質発現の制御機構のさらなる解析を行い、HDL代謝の新たな分子機構を解明し、フィブラート系薬剤、その他薬剤の作用機序、及び医薬品開発の新たな標的を見つけていくことを目標としている。

The main receptor for HDL is the SR-BI. We named it CLAMP after SR-BI and C-terminal cytoplasmic protein binding. CLAMP provides SR-BI and integration between the PDZ interface and the PDZ interface on the N-terminal side. In recent years, CLAMP has been called PDZK1. The increase in PDZK1 SR-BI protein production and the decrease in PPARα, SR-BI, and PDZK1 protein production in hyperlipidemia treatment agents have been reported. SR-B1 discovery and stabilization mechanism in PDZK1 was studied for its purpose, species, and SR-BI discovery and stabilization function. SR-BI binding mechanism in PDZK1 was studied for the presence of SR-B1 residues in PDZK1 's N-terminal PDZ region and in PDZK1 's C-terminal region. PDZK1 is a protein that binds to the PKA in the C-terminal domain. PKA activation is known to occur in the liver, SR-BI production, and PDZK1 activity. The increase of HDL concentration in blood is related to the increase of SR-BI in PDZK1. In the future, we will analyze the regulatory mechanism of SR-B1 protein production in PDZK1, explain the new molecular mechanism of HDL metabolism, identify the mechanism of action of other drugs, and discover new targets for medical drug development.

项目成果

Regulation of SR-BI protein levels by phoshorylation of its associated protein, PDZK1

通过相关蛋白 PDZK1 的磷酸化来调节 SR-BI 蛋白水平

• 发表时间: 2005
• 期刊: Proceedings of the National Academy of Science USA 102・38
• 作者: Toshiyuki Nakamura;Nohirito Shibata;Takako Nishimoto-Shibata;Dongdone Feng;Mamoru Ikemoto;Kiyoto Motojima;Naoyuki Iso-o;Kazuhisa Tsukamaoto;Masafumi Tsujimoto;Hiroyuki Arai
• 通讯作者: Hiroyuki Arai