高脂血症治療薬フィブラートによるコレステロール逆転送系分子機構の解析

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コレステロール逆転送系においては、SR-BIは肝臓でHDLからコレステロールを受け取る主要な受容体として注目されている。我々はSR-BIのC末端細胞質ドメインに結合する蛋白質を見出し、CLAMPと命名した。CLAMPはPDZドメインを4つ持ち、最もN末端側のPDZドメインを介してSR-BIと統合する。近年ではCLAMPはPDZK1と呼ばれている。これまでにPDZK1がSR-BI蛋白質の発現量を増加させること、また高脂血症治療薬の一つであるPPARαアゴニストのフィブラート系薬剤により、SR-BI及びPDZK1の発現が著しく低下することを我々は明らかにしている。そこでPDZK1によるSR-B1発現安定化機構を明らかにする目的で、種々の検討を行ったところ、SR-BIの発現安定化作用にはSR-BIと結合するPDZK1のN末端側PDZドメイン以外に、PDZK1のC末端領域に存在するセリン残基のリン酸化がSR-BIの発現安定化作用に関与することを見出した。また、PDZK1をリン酸化するキナーゼの同定を行い、PDZK1のC末端領域のセリン残基はPKAによりリン酸化されることが明らかになった。さらにPKAを活性化させることが知られているグルカゴンを投与したラット、および血中グルカゴン量が低下しているZuckerラットの肝臓では、SR-BI発現量、リン酸化PDZK1量ともに変動することを見出した。血中グルカゴン量の増加はHDLコレステロール量を低下させることが知られているが,この作用はPDZK1のリン酸化亢進によるSR-BI発現の増加によるものであることが示唆された。今後、PDZK1のリン酸化によるSR-B1蛋白質発現の制御機構のさらなる解析を行い、HDL代謝の新たな分子機構を解明し、フィブラート系薬剤、その他薬剤の作用機序、及び医薬品開発の新たな標的を見つけていくことを目標としている。