Regulation of cell growth and inflammation by stress-responsivekinase MTK1

应激反应激酶 MTK1 对细胞生长和炎症的调节

• 批准号: 19390081
• 负责人: TAKEKAWA Mutsuhiro
• 金额: $ 12.06万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390081/
• 关键词: p38; JNK; MTK1; ストレス顆粒; シグナル伝達; ストレス応答; MAPキナーゼ

ストレス応答MAPK経路(MAPKKK-MAPKK-MAPK)は、環境ストレスによって活性化され、細胞のストレス応答の制御に重要な役割を果たしている。また、この経路の制御異常が癌や慢性炎症性疾患に深く関与する。本研究では、ストレス応答経路の主要なヒトMAPKKKであるMTK1の活性制御機構の解明を行った。その結果、1)ストレス刺激後にGADD45分子の発現が誘導されてMTK1と結合すると、まずMTK1制御ドメインと酵素ドメイン間の抑制的な分子内相互作用が解除されてMTK1が多量体化し、さらに隣接したMTK1分子同士が相互にリン酸化し合って、強い活性化が起こることを見出した。また、2)MTK1の新たな活性化促進分子としてRACK1を同定した。さらに、低酸素によってストレス顆粒が形成されると、RACK1が顆粒内に取り込まれてMTK1-p38/JNK経路が失活し、DNA損傷による細胞死が阻害されることを見出した。即ち、ストレス顆粒形成によるMTK1の活性化阻害が、腫瘍内部低酸素環境において癌細胞が抗癌剤抵抗性を獲得する一因となっていることを示した。

MAPKK-MAPKK-MAPK pathway plays an important role in the regulation of cell growth and environmental factors. The abnormal control of this pathway is deeply related to cancer and chronic inflammatory diseases. This study is aimed at clarifying the mechanism of MTK1 activity control in response to the main factors of MAPKK1 pathway. The results showed that: 1) The induction of GADD45 after stimulation of MTK1 and binding to MTK1 and the release of the intramolecular interaction between MTK1 and enzyme inhibition were observed, and MTK1 was multi-quantified, and MTK1 molecules were closely related to each other and activated. 2) MTK1 and RACK1 are novel activation promoters. In addition, RACK1 gene expression in the MTK1-p38/JNK pathway was inactivated and DNA damage was prevented. That is, MTK1 activation is inhibited by tumor particle formation, and cancer cells acquire anti-cancer resistance in a low-acid environment within the tumor.

项目成果

Formation of stress granules inhibits apoptosis by suppressing

应激颗粒的形成通过抑制细胞凋亡来抑制细胞凋亡

• 发表时间: 2008
• 期刊: stress-responsive p38/JNK MAPK pathways Nature Cell Biology 10
• 作者: Arimoto K;Fukuda H;Ohmi S;Saito H;and Takekawa M
• 通讯作者: and Takekawa M

ストレス応答MAP3K 活性可視化プローブの創製とその応用

应激反应MAP3K活动可视化探针的创建及其应用

• 发表时间: 2007
• 作者: 冨田太一郎;武川睦寛;斎藤春雄
• 通讯作者: 斎藤春雄

細胞質内ストレス顆粒によるストレス応答MAPK経路と抗癌剤誘導アポトーシスの制御

细胞质应激颗粒调控应激反应MAPK通路及抗癌药物诱导的细胞凋亡

• 发表时间: 2008
• 作者: 武川;睦寛
• 通讯作者: 睦寛

蛋白質SUMO化によるMAPK経路の活性制御

通过蛋白质 SUMO 化调节 MAPK 通路活性

• 发表时间: 2008
• 作者: 久保田;裕二
• 通讯作者: 裕二

細胞質内ストレス顆粒によるストレス応答MAPK経路の制御

细胞质应激颗粒对应激反应MAPK通路的调节

• 发表时间: 2007
• 作者: 有本;京子
• 通讯作者: 京子