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非アルコール性脂肪性肝炎発症に関わる鉄代謝異常の分子機構解析と治療法の開発

非酒精性脂肪性肝炎发生相关铁代谢异常的分子机制分析及治疗进展

基本信息

批准号：
19590780
负责人：
高田弘一
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590780/
关键词：
NASH 鉄代謝鉄吸収試験 Hepcidin 除鉄療法

项目摘要

本邦における非アルコール性脂肪肝(NAFLD)患者は約800万人にものぼると推定されている.NAFLDの中の約10%にあたる80万人が肝硬変に進展し,さらには肝細胞癌の発生母地となる非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であると考えられている.しかしながら,NASHの発症・進展の機序は依然不明であり,その治療法も確立されていないのが現状である.最近NASHの発症・進展には肝への鉄過剰蓄積によって惹起される酸化ストレスの関与が示唆されている.われわれの検討結果から,NASHにおいては肝臓に鉄が過剰に蓄積し,血清フェリチン値やトランスフェリン飽和度が上昇していることから,鉄がNASHの病態を修飾していると考えられる.また,肝内鉄過剰の原因として消化管からの鉄吸収が亢進していることが推測された.その機序は,十二指腸粘膜での鉄吸収分子であるDMT1,DcytbおよびHephaestinの発現が上昇していることによると考えられた.一方,消化管からの鉄吸収が亢進する機序の一つとしてHepcidin産生が低下している可能性を想定し検討したが,その発現量は鉄過剰状態を反映し増加していた.NASHに対する除鉄療法(瀉血+低鉄栄養療法)は,血清ALT値およびIV型コラーゲン値を有意に改善させ,かつ組織学的改善も得られ有効な治療であることを明らかにした.さらに,治療前増加していた酸化的DNA障害のマーカーの一つである8-OH-dG量が除鉄療法を48週間施行することにより低下することも見出した.したがって,除鉄療法により酸化ストレスを軽減することにより,肝炎を沈静化させるのみならず,将来的にはNASHからの肝発癌率を低下させうる可能性が示唆された.

About 8 million people in this country are estimated to have non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). About 10% of NAFLD patients have liver cirrhosis, and now they have non-alcoholic fatty hepatitis (NASH). The mechanism of NASH's development remains unclear, and treatment is well established. Recent developments in NASH have led to the accumulation of iron in the liver and the development of new technologies. As a result of this study, NASH has been found to be pathologically modified by iron accumulation in the liver, serum levels and saturation levels. It is speculated that the cause of iron excess in the liver is due to increased iron absorption in the digestive tract. The mechanism is that iron uptake molecules in the duodenal mucosa increase by DMT1, Dcyt b and Hephaestin. On the one hand, the possibility that Hepcidin production may become lower as a result of increased iron absorption in the digestive tract has been considered, and the amount of Hepcidin detected may increase to reflect the iron excess state. The iron removal therapy (bloodletting + low-iron nutrition therapy) for NASH has intentionally improved serum ALT values and type IV creatinine values, and it is clear that the improvement in histology will lead to effective treatment. In addition, the amount of 8-OH-dG before treatment increased and the DNA damage was reduced. In addition, iron therapy can reduce the risk of hepatitis, and reduce the risk of liver cancer in the future.