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Characterization of molecular pathogenesis of congenital muscular dystrophy and development of therapeutic strategy using glycosyltransferase

先天性肌营养不良症的分子发病机制的表征以及糖基转移酶治疗策略的开发

基本信息

批准号：
19591010
负责人：
FUMIAKI Saito
金额：
$ 3万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

α-ジストログリカンのプロッセッシングを解析するためにN末側およびC末側のコア蛋白質に対する特異的抗体を作製した。これらの抗体を用いて培養細胞における検討を行なったところ、α-ジストログリカンのN末端ドメインはプロプロテインコンバターゼによって切断された後ただちに細胞外へ分泌されることを明らかにした。さらにヒトの血清や髄液中にもこのα-ジストログリカンのN末端断片が存在することを示した。悪性腫瘍由来の培養細胞には分子量75kD前後の低分子量のα-ジストログリカンが発現していた。これらのα-ジストログリカンはラミニン結合能を持たないことから異常な糖鎖修飾を受けたα-ジストログリカンと考えられた。培養細胞に対してLarge遺伝子のトランスフェクションを行なうと、α-ジストログリカンの分子量は200kD前後にまで著明に増大するとともに、ラミニン結合能は著しく亢進した。このように培養細胞にLargeを過剰発現させることによりα-ジストログリカンの機能修復が生じることを示した。Largeを過剰発現するトランスジェニックマウスを作出した。同マウスは正常に誕生、発育し、交配も可能であり、外観上明らかな行動異常を示さなかった。同マウスの各臓器においてα-ジストログリカンの高分子量化とIIH6に対する反応性の著明な亢進を認めた。同マウスは明らかな障害を示さないことから、将来的にはLargeの全身的投与によるα-ジストログリカノパチーに対する治療への道が開かれたものと考えられる。

α-ジストログリカンのプロッセッシングをANALYSISするためにN An antibody specific for the C-terminal protein C-terminal protein is produced.これらのantibodyをCultured cells using いてにおける検検行を行なったところ, α-ジストログリカンのN-terminal ドメインはプロプロテインコンバターゼによって Cut off されたAfter the extracellular secretion of the secretion of the secretion of the secretion of the secretion of the secretion of the secretion. The presence of the N-terminal fragment of the alpha-ジストログリカンのN-terminal fragment in the serum solution of the さらにヒトの serum is indicated by the presence of the することを. The low molecular weight α-ジストログリカンが発成していた which is a low molecular weight cell with a molecular weight of around 75kD is the origin of the rash.これらのα-ジストログリカンはラミニンcombination energyをholdたないことからAbnormal なsugar lock modification けたα-ジストログリカンと卡えられた. Cultivated cell culture medium Large size left-behind child The molecular weight is around 200kD and the binding energy is high and the binding energy is high.このようにCultivated cellsにLargeをpassing 剰発行させることによりα-ジストログリカンのfunctional repairが生じることをshowした. Large を高剰発现するトランスジェニックマウスをmade した. Same as the normal birth, nurturing, and mating possibility of the same masu, and the abnormal behavior of the external appearance shows that it is abnormal. Same as the マウスのeach reagent においてα-ジストログリカンのpolymer quantification とIIH6 に対する reactive の出明な Hypersensitivity を recognize めた. Same as the マウスは明らかな hinderance をshow さないことから, the future にはLargeのthe whole body investment によるα-ジストログリカノパチーに対するtreatment への道が开かれたものと卡えられる.