Characteriztion of leukemia model mouse transdused with MLL/AF4 cDNA and a novel molecular-targeting medicine

MLL/AF4 cDNA 转染的白血病模型小鼠的表征和新型分子靶向药物

• 批准号: 19591142
• 负责人: INOKUCHI Kouichi
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591142/
• 关键词: MLL; AF4; 白血病; FLT3; S100A6; 32D; Hox; Flt3

我々はMLL転座型白血病の15%前後Flt3遺伝子tyrosine kinase domain(TKD)変異が認められることに注目し、in vitroにて両者の腫瘍化能に関する相乗効果を検討した。IL3依存性マウス細胞株である32Dcにレンチウイルスを用いてMLL-AF4とFlt3の変異を発現させた。32Dc^(Flt3)TKDと32Dc^(MLL-AF4)は、semisolid mediaだけでなく液体培地においてもIL3非依存性の自律増殖能を獲得できなかったのに対して、32Dc^(Flt3 TKD+MLL-AF4)はいずれの培地においてもアポトーシスを抑制しIL3非依存性の自律増殖能を獲得することができた。また32Dc^(Flt3 TKDと32DcMLL-AF4)は、G-CSF添加によりGranlocyteへの分化が認められたが、32Dc^(Flt3TKD+MLL-AF4)では認められなかった。次にGene Chipによる遺伝子発現profilingを行うと、MLL-AF4の導入によってMLL転座型白血病の主な腫瘍化の機序のひとつとして考えられていたHox遺伝子群の発現亢進は認められなかった。しかしその代わりとしてS100ACalcium binding protein familyの一つで細胞増殖に関与するS100A6が、MLL-AF4とFlt3TKDの両者の導入によって相乗的に発現を亢進していることがわかった。以上のことからMLL-AF4にFlt3TKDが加わることによって、相乗的な腫瘍化能や分化抑制能を獲得することを証明できた。またMLL-AF4の腫瘍化の機序としてHox遺伝子群とは異なるS100A6といった新たな候補を示すことが出きた。

I 々 は MLL planning a type of leukemia の 15% before and after traces of Flt3 伝 son tyrosine kinase domain (TKD) - different が recognize め ら れ る こ と に attention し, the in vitro に て struck is の swollen sores change can に masato す る phase 乗 unseen fruit を beg し 検 た. IL3 dependency マ ウ ス cell lines で あ る 32 dc に レ ン チ ウ イ ル ス を with い て MLL - AF4 と Flt3 の - different を 発 now さ せ た. 32 dc ^ (Flt3) TKD と 32 dc ^ (MLL - AF4) は, semisolid media だ け で な く liquid petty に お い て も IL3 non dependency の self-discipline raised colonization can get で を き な か っ た の に し seaborne て, 32 dc ^ (Flt3 TKD + MLL - AF4) は い ず れ の petty に お い て も ア ポ ト ー シ ス を inhibit し IL3 non dependency の self-discipline raised colonization can get す を る こ と が で き た. ま た 32 dc ^ (Flt3 TKD と 32 DCMLL - AF4) は, g-csf add に よ り Granlocyte へ の differentiation が recognize め ら れ た が, 32 dc ^ (Flt3TKD + MLL - AF4) で は recognize め ら れ な か っ た. Time に Gene Chip に よ る heritage 伝 son 発 now profiling line を う と, MLL - AF4 の import に よ っ て MLL planning a type of leukemia の main な swollen sores change の machine sequence の ひ と つ と し て exam え ら れ て い た Hox heritage 伝 subgroup の 発 hyperthyroidism は now recognize め ら れ な か っ た. し か し そ の generation わ り と し て S100ACalcium binding protein family の a つ で cells raised colonization に masato and す る S100A6 が, MLL - AF4 と Flt3TKD の struck is の import に よ っ て in 乗 に 発 now を hyperthyroidism し て い る こ と が わ か っ た. Above の こ と か ら MLL - AF4 に Flt3TKD が plus わ る こ と に よ っ て, phase 乗 な swollen sores can get す や differentiation can inhibit を る こ と を prove で き た. ま た MLL - AF4 の swollen sores change の machine sequence と し て Hox heritage 伝 subgroup と は different な る S100A6 と い っ た new た な alternate を shown す こ と が out き た.

项目成果

Treatment of adult AML with t(6;11)(q27;q23) by allogeneic hematopoietic SCT in the first CR

首次 CR 中同种异体造血 SCT 治疗成人 t(6;11)(q27;q23) AML

• DOI: 10.1038/bmt.2008.200
• 发表时间: 2008
• 期刊: Bone Marrow Transplantation
• 影响因子: 4.8
• 作者: H. Tamai;Hiroki Yamaguchi;S. Takahashi;Arinobu Tojo;H. Hamaguchi;Takeshi Kobayashi;H. Akiyama;Hisashi Sakamaki;Hirokazu Okumura;S. Nakao;Ayako Arai;Osamu Miura;Kenji Tajika;K. Inokuchi;K. Dan
• 通讯作者: K. Dan

Clinical features of adult acute leukemia with 11q23 abnormalities in Japan: a co-operative multicenter study

• DOI: 10.1007/s12185-008-0034-2
• 发表时间: 2008-02
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: H. Tamai;H. Yamaguchi;H. Hamaguchi;F. Yagasaki;M. Bessho;Takeshi Kobayashi;H. Akiyama;H. Sakamaki;Satoshi Takahashi;A. Tojo;K. Ohmine;K. Ozawa;H. Okumura;S. Nakao;A. Arai;O. Miura;S. Toyota;S. Gomi;Y. Murai;N. Usui;K. Miyazawa;K. Ohyashiki;N. Takahashi;K. Sawada;A. Kato;K. Oshimi;K. Inokuchi;K. Dan

HIV vector-mediated targeted suicide gene therapy for adult T-cell leukemia

• DOI: 10.1038/sj.gt.3303024
• 发表时间: 2007-12
• 期刊: Gene Therapy
• 影响因子: 5.1
• 作者: K. Miyake;K. Inokuchi;N. Miyake;K. Dan;T. Shimada

Multistep pathogenesis of leukemia via the MLL-AF4 chimeric gene/Flt3 gene tyrosine kinase domain (TKD) mutation-related enhancement of S100A6 expression.

白血病的多步发病机制是通过 MLL-AF4 嵌合基因/Flt3 基因酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变相关的 S100A6 表达增强。

• DOI: 10.1016/j.exphem.2009.02.007
• 发表时间: 2009
• 期刊: Experimental hematology
• 影响因子: 2.6
• 作者: H. Yamaguchi;H. Hanawa;N. Uchida;Mitsuharu Inamai;K. Sawaguchi;Y. Mitamura;T. Shimada;K. Dan;K. Inokuchi
• 通讯作者: K. Inokuchi

Analysis of the exon 12 and 14 mutations of the JAK2 gene in Philadelphia chromosome-positive leukemia

费城染色体阳性白血病JAK2基因12、14号外显子突变分析

• 发表时间: 2007
• 期刊: Leukemia 22
• 作者: Inami M;Yamaguchi H;Hasegawa S;Mitamura Y;Kosaka F;Kobayashi A;Kimura S;Dan K;Inokuchi K
• 通讯作者: Inokuchi K