Onkogene Transformationsprozesse einer t(4;11)-assoziierten ALL: Expression von AF4/MLL im humaniserten Modell und Analyse kooperierender Mutationsereignisse

小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）在临床研究中也很重要，在大的兴趣基础研究中也是如此，它们通过一种非常严重的预后不良，一种极端的潜伏期增加和损害，早期发生。80%以上的新生儿和小婴儿白血病（< 1年）的诊断韦尔登是前B ALL的分类，并通过分子标记证实了MLL和AF 4基因的染色体易位。MLL/AF 4和AF 4/MLL融合基因的结果在临床上具有明显的优势，但在临床试验中发现，所有的模型都是比较复杂的，MLL-AF 4融合基因的试验结果是一致的，但并不完全符合人道的结论。Dagegen führte die Expression des reziproken Fusion transskripts AF4-MLL in einem murinen Transduktions-/Transplantationsmodell zur Entwicklung einer pro-B ALL.这是由于AF 4-ML-融合对随后进行的韦尔登的危险性的影响。本文介绍了一种在免疫缺陷NOD/SCID小鼠韦尔登中移植AF 4-ML L阳性人造血干细胞和前体细胞（hHSPC）的异种移植模型。因此，可以证明协同作用也有拮抗作用。受体酪氨酸激酶FLT 3在t（4;11）融合蛋白中的突变。

Frühkindliche Akute Lymphoblastische Leukämien (ALL) sind sowohl in der klinischen Forschung als auch in der Grundlagenforschung von großem Interesse, da sie sich durch eine sehr schlechte Prognose auszeichnen, eine extrem kurze Latenzzeit aufweisen und damit verbunden, pränatalen Ursprungs sind. Über 80% der diagnostizierten Leukämien bei Neugeborenen und Kleinkindern (< 1 Jahr alt) werden als pro-B ALL klassifiziert und weisen auf molekularer Ebene eine chromosomale Translokation unter der Beteiligung der Gene MLL und AF4 auf. Die resultierenden Fusionsgene MLL/AF4 und AF4/MLL stehen ursprünglich mit der Krankheitsentstehung in Zusammenhang.Obwohl in der Vergangenheit enorme Anstrengungen unternommen wurden den Prozess der Leukämogenese aufzuklären, wurden alle bisher publizierten Tiermodelle, die sich auf die Verwendung des MLL-AF4 Fusionstranskripts konzentrierten, dem Ziel die humane Erkrankung zu rekapitulieren nicht ausreichend gerecht. Dagegen führte die Expression des reziproken Fusionstranskripts AF4-MLL in einem murinen Transduktions-/Transplantationsmodell zur Entwicklung einer pro-B ALL. Aus diesem Grund soll der Einfluss der AF4-MLL-Fusion zur Krankheitsentstehung in weiterführenden Experimenten untersucht werden. Dazu ist die Etablierung eines Xenotransplantations-Modells geplant, wobei AF4-MLL-positive humane hämatopoietische Stamm- und Vorläuferzellen (hHSPC) in immundefiziente NOD/SCID Mäuse eingebracht werden.Eine Beteiligung von Sekundärmutationen wird im Hinblick auf die sehr kurze Latenzzeit t(4;11)-assoziierter Leukämien ebenfalls in Betracht gezogen. Daher sollen sowohl die synergistischen als auch antagonistischen Effekte einer Überexpression bzw. Mutation der Rezeptor Tyrosin Kinase FLT3 im Kontext der t(4;11) Fusionsproteine untersucht werden.