Effects of COX-2 inhibitors on peri-tumoral brain edema and sensitivity of temozolomide

膠芽腫は集学的治療を行っても平均生存期間が約12か月であり、脳腫瘍の中でも最も悪性である。最近日本でも承認された経口可能なアルキル化剤であるテモゾロミドは、放射線と併用することにより、有意に膠芽腫の生存期間を延長する報告がなされた。また、この有効性には薬剤耐性遺伝子であるO6-methylguanine methyltransferase(MGMT)遺伝子の発現が関与していることが報告されている。私は、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在しているGlucocorticoid responsive elment(GRE)に着目して、ステロイド存在下にMGMT遺伝子の発現がどのように変化するのかを経時的に確認してきた。脳神経外科領域では、Glucocorticoid作用を有するデキサメサゾンが、脳腫瘍周囲の浮腫に対する治療に第一選択薬として頻用されており、実際に、我々の実験結果からは、ステロイド存在下においてMGMT遺伝子の発現が増加して、アルキル化剤であるACNUへの感受性が低下する結果が得られている。平成20年度はステロイド存在下にテモゾロミドに対する感受性とMGMT遺伝子の発現誘導が相関するのか否かを、膠芽腫細胞株を用いて検証した。MGMT1遺伝子産物の発現はデキサメサゾンにより誘発され、それに伴いテモゾロミドの感受性が減少した。その結果をふまえ、ステロイドと同様に腫瘍周囲の脳浮腫に対して効果的な、COX-2阻害剤の存在下において、膠芽腫細胞のテモゾロミドに対する感受性が変化するのか否かを現在検証している。

膠芽腫は集学的治療を行っても平均生存期間が約12か月であり、脳腫瘍の中でも最も悪性である。最近日本でも承認された経口可能なアルキル化剤であるテモゾロミドは、放射線と併用することにより、有意に膠芽腫の生存期間を延長する報告がなされた。また、この有効性には薬剤耐性遺伝子であるO6-methylguanine methyltransferase(MGMT)遺伝子の発現が関与していることが報告されている。私は、種々の遺伝子のプロモーター領域に存在しているGlucocorticoid responsive elment(GRE)に着目して、ステロイド存在下にMGMT遺伝子の発現がどのように変化するのかを経時的に確認してきた。脳神経外科領域では、Glucocorticoid作用を有するデキサメサゾンが、脳腫瘍周囲の浮腫に対する治療に第一選択薬として頻用されており、実際に、我々の実験結果からは、ステロイド存在下においてMGMT遺伝子の発現が増加して、アルキル化剤であるACNUへの感受性が低下する結果が得られている。平成20年度はステロイド存在下にテモゾロミドに対する感受性とMGMT遺伝子の発現誘導が相関するのか否かを、膠芽腫細胞株を用いて検証した。MGMT1遺伝子産物の発現はデキサメサゾンにより誘発され、それに伴いテモゾロミドの感受性が減少した。その結果をふまえ、ステロイドと同様に腫瘍周囲の脳浮腫に対して効果的な、COX-2阻害剤の存在下において、膠芽腫細胞のテモゾロミドに対する感受性が変化するのか否かを現在検証している。