Development of new therapy via PPARγ for fatty liver disease

脂肪肝においてPPARγ等、どのような遺伝子変化が起こっているかを検討した。まず、一つ目のモデルとしてC57b1/マウスへの高脂肪食負荷により、マウス体重、肝重量、脂肪組織重量は負荷期間と比例して増加し、血清の検討では、高脂肪負荷マウスでは、軽度のalanine aminotransferase(ALT)の上昇と高中性脂肪血症を認めた。マウス肝臓を採取し、mRNAの変化をrealtime PCRで検討した。その結果Peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)の上昇を認めた。また、PPARγには二つのバリアントがあり、脂肪組織以外の組織ではPPARγ1が主に発現していることが知られている。脂肪組織のみに発現しているはずのPPARγ2の発現が肝臓の脂肪化に伴い上昇していることがわかった。また、脂肪滴形成に重要な働きをしていることが知られているPAT protein をperilipin、adipose differentiated-related protein (ADRP)、tail-interacting protein of 47 kDa (TIP47)のmRNA発現検討を行った。その結果、ADRPのみが肝臓細胞脂肪化に従って変化し、mRNAが増加した。二つ目のモデルとして、脂肪融解を起こさせた高脂血症による脂肪肝モデルを作成した。C57bl/マウスの腹腔内にLPSを投与し経時的に組織採取を行った。その結果、投与12時間、24時間でマウス肝細胞の脂肪滴形成を確認し、肝臓での遺伝子変化をrealtime PCRにて検討した。LPS投与による脂肪滴形成は主に肝臓での脂肪酸合成によるものではなく酸化低下、つまり分解低下による事、この脂肪肝形成にはPPARgammaが関与していないことを明らかとした。

脂肪肝においてPPARγ等、どのような遺伝子変化が起こっているかを検討した。まず、一つ目のモデルとしてC57b1/マウスへの高脂肪食負荷により、マウス体重、肝重量、脂肪組織重量は負荷期間と比例して増加し、血清の検討では、高脂肪負荷マウスでは、軽度のalanine aminotransferase(ALT)の上昇と高中性脂肪血症を認めた。マウス肝臓を採取し、mRNAの変化をrealtime PCRで検討した。その結果Peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)の上昇を認めた。また、PPARγには二つのバリアントがあり、脂肪組織以外の組織ではPPARγ1が主に発現していることが知られている。脂肪組織のみに発現しているはずのPPARγ2の発現が肝臓の脂肪化に伴い上昇していることがわかった。また、脂肪滴形成に重要な働きをしていることが知られているPAT protein をperilipin、adipose differentiated-related protein (ADRP)、tail-interacting protein of 47 kDa (TIP47)のmRNA発現検討を行った。その結果、ADRPのみが肝臓細胞脂肪化に従って変化し、mRNAが増加した。二つ目のモデルとして、脂肪融解を起こさせた高脂血症による脂肪肝モデルを作成した。C57bl/マウスの腹腔内にLPSを投与し経時的に組織採取を行った。その結果、投与12時間、24時間でマウス肝細胞の脂肪滴形成を確認し、肝臓での遺伝子変化をrealtime PCRにて検討した。LPS投与による脂肪滴形成は主に肝臓での脂肪酸合成によるものではなく酸化低下、つまり分解低下による事、この脂肪肝形成にはPPARgammaが関与していないことを明らかとした。