Identification and characterization of the disease gene for autosomal dominant spastic paraplegia linked to chromosome 14q (SPG3)

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Spastische Paraplegie ist ein heterogenes Syndrom, verursacht bei mehreren Formen durch Demyelinisierung der Pyramidenbahnen. Die erste Kopplung unter den autosomal-dominanten Formen gelang mit Chromosom 14q (FSP1 bzw. SPG3). Unsere frühere Zusammenarbeit mit Jean Weissenbach / Genoscope führte zur Identifizierung von drei europäischen SPG3-Stammbäumen, die eine minimale Kandidatenregion mit 40 Genen definieren, und zur Sequenzierung dieser Region im Humanen Genom-Projekt durch Genoscope. In Fortsetzung dieser Kooperation wollen wir nun das SPG3-Gen identifizieren, indem weitere Mikrosatelliten und Haplotypen charakterisiert, vollständige cDNAs bzw. Splice-Varianten durch RACE-PCR gewonnen, und die Kandidatengene auf genomische Sequenz und Expression analysiert werden. Mit Hilfe des French National Sequencing Center in Genoscope glauben wir, das SPG3-Gen innerhalb eines Jahres identifizieren zu können. Dann wird die Erforschung der Pathogenese von SPG3 nur in Frankfurt fortgeführt. Wir beabsichtigen, für das SPG3-Protein polyklonale Peptid-Antikörper zu entwickeln und die Expression in mehreren Geweben und Stadien zu studieren. Expressionskonstrukte des normalen/mutierten SPG3-Gens zur Transfektion primärer Neuronenkulturen und zur Generierung transgener Mäuse sind ein weiteres Ziel.