权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Creation of Glyoxalase I inhibitors with novel in silico drug design methods

利用新型计算机药物设计方法创建乙二醛酶 I 抑制剂

基本信息

批准号：
19790098
负责人：
TAKASAWA Ryoko
金额：
$ 2.42万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790098/
关键词：
医薬分子設計 in silico創薬 Glyoxalase I 阻害剤設計 flavonoid

项目摘要

Glyoxalase I(GLO I)は,解糖系で生じるカルボニルストレスの消去システムを担う主酵素であり,大腸がん,肺がん及び前立腺がんや,抗がん剤に耐性を示す培養がん細胞株で高発現がみられることが報告されていることから,新しいがん治療薬開発のターゲットとして非常に有望視されている.そこで本研究では,GLO Iを新規制がん剤開発の創薬ターゲットとし,in silico設計及び有機合成展開によって新規GLO I阻害剤リード化合物を創製することを目的とした.まず,in silicoで基質遷移状態をmimicすることが予測された4位=O,5位-OH flavonoid化合物のGLO I阻害効果についての構造活性相関解析を行い,その解析結果に基づいてGLO I阻害剤設計のpharmacophoreを構築して,新規骨格をもつGLO I阻害剤のin silicoスクリーニングを行った.それらについてGLO I酵素反応生成物S-D-Lactoylglutathioneの240 nmにおける吸光度測定によるin vitro assayを行い,GLO I阻害活性を評価した.得られたGLO I阻害剤候補化合物について有機合成展開を行い,GLO I阻害活性をin vitro assayで評価し,構造活性相関解析を行った.in silicoスクリーニング及びin vitro assayによって,新規GLO I阻害剤候補化合物としてTLSC702を得た.TLSC702は,既存のGSH誘導体型GLO I阻害剤S-p-bromobenzylglutathione (BBG)よりも高いGLO I阻害効果を示した.これについて有機合成展開を行った結果,in vitro assayでTLSC702と同等のGLO I阻害活性を示す化合物が数種得られた.本研究によって新規骨格を有するGLO I阻害剤候補化合物が得られたことは,新規制がん剤開発のためのリード化合物創製において大変意義深いものであると考えられる.

Glyoxalase I(GLO I) is a major enzyme responsible for the production and elimination of glycophytic enzymes in the large intestine, lung and prostate gland. It is resistant to glycophylase I. It is reported that cell lines are highly developed in culture, and new therapeutic agents are developed. This study aims to develop new regulations for GLO I and to create new GLO I inhibitors in silico design and organic synthesis. In this paper, the structure-activity correlation analysis of GLO I inhibition effect of 4-O,5-OH flavonoid compounds in silico matrix migration state was carried out, and the analysis results were used to construct the pharmacophore of GLO I inhibitor design. GLO I enzyme reaction product S-D-Lactoylglutathione was evaluated by absorbance measurement at 240 nm in vitro assay. GLO I inhibitor candidate compounds were evaluated in vitro assay, structure-activity correlation analysis was performed.In silico assay and in vitro assay, new GLO I inhibitor candidate compounds were obtained. TLSC702, an existing inducible GLO I inhibitor S-p-bromobenzylglutathione (BBG), was shown to have high GLO I inhibitor activity. As a result of this organic synthesis, several compounds with equivalent GLO I inhibitory activity were obtained in vitro assay. In this study, the new regulatory framework has been developed and the candidate compounds for GLO I inhibitors have been identified.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

In silico molecular design of human glyoxalase I inhibitors

人乙二醛酶 I 抑制剂的计算机分子设计

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryoko Takasawa;Atsushi Yoshimori;Sei-ichi Tanuma;高澤涼子,高橋沙希,須永賢,田沼靖一
通讯作者：
高澤涼子,高橋沙希,須永賢,田沼靖一

Bid truncation mediated by caspases-3 and -9 in vinorelbine-induced apoptosis. Apoptosis

在长春瑞滨诱导的细胞凋亡中由 caspase-3 和 -9 介导的 Bid 截短。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
13
影响因子：
0
作者：
Hayakawa A.;Kawamoto Y.;Nakajima H.;Sakai J.;Takasawa R.;Nakashima I.;Magae J.;Tanuma S
通讯作者：
Tanuma S

Structure-based discovery of a novel non-peptidic small molecular inhibitor of caspase-3.

基于结构的 caspase-3 新型非肽小分子抑制剂的发现。

DOI：
10.1016/j.bmc.2008.03.046
发表时间：
2008
期刊：
Bioorganic & medicinal chemistry
影响因子：
3.5
作者：
J. Sakai;A. Yoshimori;Y. Nose;Akihiko Mizoroki;Naoyuki Okita;R. Takasawa;S. Tanuma
通讯作者：
S. Tanuma

in silico 分子設計のための新規GLO I/Inhibitorsファーマコフォアの構築

用于计算机分子设计的新型 GLO I/抑制剂药效团的构建