制御性T細胞の機能維持機構に関する分子基盤的研究
调节性T细胞功能维持机制的分子基础研究
基本信息
- 批准号:12J08459
- 负责人:
- 金额:$ 1.54万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2012
- 资助国家:日本
- 起止时间:2012 至 2014-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Slnad2/3両欠損マウスでもnTregの発生は正常に起こることから、胸腺においてはTGFβに依存しない何らかのFoxp3発現維持機構が存在することが示唆される。活性化型T細胞を抑制型に転換するというT細胞のリプログラミングの目標のために、Smad非依存的にFoxp3を誘導しうる遺伝子を単離することをめざした。Tregで発現の高い転写因子を中心に約150遺伝子を完全長cDNAライブラリーよりピックアップし、293細胞を用いた Foxp3プロモーター/ルシフェラーゼによる機能的なスクリーニングを行った。この方法から核内オーファン受容体であるNr4a2がFoxp3プロモーターを直接活性化することを見いだした。Nr4a2のみをT細胞で欠損させたマウスを作製し解析を行ったが、そのマウスではTregは正常に分化し、自己免疫疾患も見られなかった。ファミリー分子であるNr4a1とNr4a3による機能重複の可能性が考えられた。そこで、Nr4a1, Nr4a2, Nr4a3全てをT細胞特異的に欠損させたマウス個体(Nr4a-TKOマウス)を作成し解析を行った。その結果、このマウスでは胸腺・末梢共にTregがほぼ全く存在しないことが明らかとなった。次にシングルノックアウトマウス、ダブルノックアウトマウスを解析することで各因子の関与の度合いを解析した。その結果、各因子のシングルノックアウトでは顕著なフェノタイプは確認されなかった。さらにNr4a1-Nr4a2、Nr4a2-Nr4a3の組み合わせのダブルノックアウトでもTregは発生し自己免疫疾患も見られなかったが、Nr4al-Nr4a3のダブルノックアウトでは自己免疫疾患がみられ、Treg分化の減少も確認された。これらの結果はNr4a1とNr4a3の寄与が大きいことが示唆している。今後NR4aの活性を制御することで新たな免疫疾患の制御方法の確立をめざす。
Slnad2/3 is deficient in growth and development, and the growth and development of Foxp3 are dependent on TGFβ. Active T cells are inhibited by T cell activation, and Smad-independent Foxp3 induction is required. Treg developed a high level of transcription factor at the center of about 150 genes, complete length of cDNA, 293 cells, and functional Foxp3. The method includes direct activation of Nr4a2 and Foxp3 receptors. Nr4a2 T cells are not damaged, but they are analyzed. Treg differentiation is normal, and their immune system is abnormal. Nr4a1 and Nr4a3 may be duplicated. Nr4a1, Nr 4a 2, Nr 4a 3, Nr4a3, Nr4a 4, Nr 4a 6, Nr 4a 7, Nr 4a 8, Nr 4a 9, Nr 4a As a result, the Treg can be completely present in the thymus and peripheral organs. The relationship between the factors and the degree of integration are analyzed. The results of the test, the factors of the test, and the results of the test are as follows: In addition, Nr4a1-Nr4a2, Nr4a2-Nr4a3 and Nr4al-Nr4a3 were found to be related to the development of autoimmune diseases and the reduction of Treg differentiation. The result is Nr4a1 and Nr4a3. In the future, NR4a activity control method should be established.
项目成果
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