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神経筋接合部におけるＬｒｐ４の翻訳後調節とその破錠の解析

神经肌肉接头Lrp4翻译后调控分析及其解锁

基本信息

批准号：
14J11380
负责人：
星太輔
金额：
$ 1.41万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J11380/
关键词：
Lrp4 NMJ 翻訳後修飾

项目摘要

(1) 当初の研究計画　神経筋接合部（NMJ）は骨格筋の基本単位である筋管と運動神経の軸索末端の間に形成されるシナプスであり、運動神経による骨格筋収縮の制御に必須の役割を担っている。NMJの機能や形成不全は易疲労性の筋力低下を伴う筋無力症の原因となる。最近、先天性筋無力症候群（CMS）の中でも原因遺伝子が不明な症例において、糖鎖修飾に関連する複数の遺伝子に病原性の変異が発見された。当該患者のNMJでは、NMJの神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）の受容体であるACh受容体（AChR）の発現減少とNMJの形態異常が観察されており、正常なNMJの形成に糖鎖修飾が必須の役割を持つことが予見されている。しかし、糖鎖修飾酵素に変異を持つ患者がCMSを発症する分子基盤については未解明であり、その解析が待たれている。以上の経緯を踏まえ、本研究員は、NMJの形成・維持に必須な分子であるLrp4の機能制御に重要と思われる糖鎖修飾が存在するという独自の発見を基に、当該分子の糖鎖修飾異常がCMS発症機構の一端を担っている可能性に思い至った。そこで、NMJ形成におけるLrp4の翻訳後修飾の実体とその機能の解明を通じて、CMS発症の分子基盤やLrp4の機能制御機構の理解を目指す本研究の着想を得た。(2) 研究成果平成26年度の研究では、Lrp4に保存された糖鎖修飾部位のコンセンサス配列に着目し、様々な糖鎖修飾候補部位に変異を導入することで当該修飾部位の同定を試みた。作製した糖鎖修飾候補部位変異体の強制発現実験により、Lrp4が複数の糖鎖修飾を受けること、及び、当該糖鎖修飾がLrp4の細胞表面における発現制御に関与することを見出した。

(1)本研究初画神少阳结合部（NMJ）骨形骨突基本部位骨突管端部骨突端部形成骨突端部骨突部骨突端部骨突部骨NMJ能够形成不完全的易变性心力衰竭下伴发心力衰竭原因不明。近来，先天性心力衰竭群（CMS）中因心力衰竭而导致精子畸形的不明原因病例层出不穷，糖皮质激素治疗的病例数量众多，精子的原发性病变也不少见。当患者出现NMJ痉挛、NMJ神经递质增多、神经递质增多、神经递质增多（ACh）受容体增多、ACh受容体（AChR）增多、NMJ波形异常、示波器异常要求时，正常情况下NMJ形成糖皮质激素修复必不可少的缺损部位保持正常的形态。糖尿病，糖皮质激素缺乏，坚持治疗的患者，CMS糖尿病患者，未明确诊断的申请人，需进行临床分析，待诊断后才能确定。以上是黄绍伟教授的研究成果，本研究主要探讨NMJ形成·维持必需的糖分子修饰Lrp4的重要性，并认为糖分子修饰存在着糖基化的独特性，当糖分子修饰异常时，CMS将糖基化的一端承担疾病的可能性降低至零。NMJ形成了一个新的神经网络模型Lrp4，该模型能够解释通流模型，CMS诊断分子基模型Lrp4，该模型能够解释通流模型的理解，是本研究的一个新的思路。(2)研究成果完成26年度的研究成果，Lrp4保留了无糖水泥修补部位的无糖水泥修补配列，将墙板无糖水泥修补后的无糖水泥修补部位纳入无糖水泥修补时的无糖水泥修补部位相同确定的修补范围。作为糖类修复剂，该部位的脂质体制备方法阻碍了Lrp4大量糖类修复受试者的需求，以及当糖类修复剂Lrp4细胞表面活性剂的制备方法阻碍了Lrp4细胞表面活性剂的产生和降解。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

糖鎖修飾によるLrp4の機能制御機構の解析

Lrp4糖基化功能调控机制分析

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
星太輔;手塚徹;山梨裕司
通讯作者：
山梨裕司

Mesdc2 plays a key role in cell‐surface expression of Lrp4 and postsynaptic specialization in myotubes

Mesdc2 在 Lrp4 的细胞表面表达和肌管突触后特化中发挥关键作用

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
FEBS Letters
影响因子：
3.5
作者：
Taisuke Hoshi;T. Tezuka;Kazumasa Yokoyama;S. Iemura;T. Natsume;Y. Yamanashi
通讯作者：
Y. Yamanashi

The MuSK activator agrin has a separate role essential for postnatal maintenance of neuromuscular synapses

DOI：
10.1073/pnas.1408409111
发表时间：
2014-11-18
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Tezuka, Tohru;Inoue, Akane;Yamanashi, Yuji
通讯作者：
Yamanashi, Yuji