免疫抑制物質パラウアミンの全合成・作用機序解明・実用的合成への展開

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本研究では、パラウアミン1の不斉全合成を基盤として、その作用機序解明を目指した。研究計画申請時まで、パラウアミンに相当する全ての炭素骨格を構築していたことから既知中間体からの迅速な全合成を目指した。　残る変換は１級水酸基のアジド基への変換、C環化グアニジノ化のみとなっていた。これら各種変換反応に関してはモデル検討を行い、新規グアニジノ化反応を開発した。すなわち、環状イソチオウレアを１級アミンとTf2NHを加え50 度に加熱したところ、目的のグアニジンが高収率で得られる。本法を適用することでパラウアミンの全合成を達成した。始めに、C環イソチオウレアのグアニジノ基への変換を試みた。種々検討した結果、mCPBAによりスルホキシドへと変換後、先に開発したグアニジノ化反応に付すとニトロベンジルアミンを良好な収率で導入できた。続いて、1級水酸基をモノクラート化した後アジド化反応を試みたところ、２級塩素を保持したまま置換反応が円滑に進行した。最後に、光照射によりo-ニトロベンジル基の除去、続くCbz基の除去とアジド基の還元を同時に行いパラウアミンの全合成を達成した。また、鍵反応である鍵工程の変換における遷移状態の計算化学的な解明を行った（北大　触媒化学研究所　中山哲准教授との共同研究, ）。更に、合成したパラウアミンと合成中間体を用いて、天然物と同じ免疫抑制活性を示すかについて評価した（新潟大学 医歯学総合研究科　小田真隆准教授との共同研究）。合成したパラウアミンは単離文献と同様に強い免疫抑制活性を示した。以上、本成果はNature Communicationsに2015年11月5日に掲載された。また、新規グアニジノ化反応の一般化と基質適用範囲の検討を完了し、現在論文投稿中である。