精神疾患個別化治療のための治療薬体内動態におよぼす遺伝子多型および併用薬の影響

基因多态性及合并用药对精神障碍个体化治疗药物药代动力学的影响

• 批准号: 15J03252
• 负责人: 大久保 真穂
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Showa Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03252/
• 关键词: チトクロム P450; フラビン含有モノオキシゲナーゼ 3; 遺伝子多型; 精神疾患個別化治療; リスペリドン; オランザピン; 薬物相互作用; 血漿中薬物濃度

抗精神病薬リスペリドンおよびオランザピンを対象とし、薬物代謝酵素遺伝子多型および併用薬が血漿中薬物濃度に影響を与え得るか調べた。個別ヒト肝ミクロゾームおよび組換え酵素を用いた検討の結果、薬物代謝酵素チトクロムP450 2D6 (CYP2D6) および3A4が同程度リスペリドン代謝に寄与しており、CYP2D6および3A5遺伝子多型は代謝酵素活性に影響を与えなかった。患者血漿中リスペリドンおよび主代謝物濃度も同様に遺伝子多型の影響を受けず、さらに併用薬の影響も認められなかった。同様の検討の結果、オランザピン代謝消失は遺伝子多型が報告されているCYP2D6および薬物代謝酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ 3 ならびに喫煙により発現が誘導されるCYP1A2が同程度ずつ寄与しており、さらに複数の代謝経路に複数の酵素が寄与していることが示唆された。オランザピン代謝消失に代謝酵素遺伝子多型の影響は認められなかった。患者血漿中オランザピン濃度も同様に遺伝子多型の影響は認められず、さらに喫煙および併用薬の影響も認められなかった。以上より、リスペリドンおよびオランザピンは、その代謝経路に複数酵素が関与することで、単一の酵素の活性変動は薬物の代謝消失に影響を与えないことが推察された。遺伝子多型と血漿中薬物濃度との関連については種々報告が存在するが、患者背景の複雑な実臨床において、これら薬物の代謝消失に対する単独因子の影響は考慮するにはおよばないと考えられた。一方で先行研究より、複数酵素の代謝を受ける抗うつ薬ミルタザピンは代謝酵素遺伝子多型および併用薬により、血漿中薬物濃度が変動することを明らかとしている。精神疾患治療薬の体内動態に対する各酵素の活性変動による血漿中薬物濃度への影響は、薬物毎に異なることが明らかとなった。本研究により得られた知見は精神疾患個別化治療のための基盤となり得る情報である。

研究了抗精神病药物利培酮和奥氮平，以确定药物代谢酶基因多态性和随之而来的药物是否可能影响血浆药物浓度。在使用单个人肝微粒体和重组酶进行了研究之后，药物代谢酶细胞色素P450 2D6（CYP2D6）和3A4在相似的程度上促进了利培酮代谢，而CYP2D6和3A5基因多态性则不会影响代谢enzeme Enzeme Enzeme Action。同样，患者血浆中的利培酮和主要代谢产物浓度不受遗传多态性的影响，也没有观察到伴随药物的作用。同一项研究表明，据报道具有遗传多态性的CYP2D6，CYP1A2（CYP1A2），CYP2D6，其药物代谢酶含有黄素黄素单氧酶3，促进了吸烟量相同的表达，并且多种酶有助于多种酶。未观察到代谢酶基因多态性对奥氮平代谢丧失的影响。同样，未观察到患者血浆中奥氮平浓度的遗传多态性的影响，也没有观察到吸烟或伴随药物的作用。从以上，可以推断出多种酶参与利培酮和奥氮平的代谢途径，并且单个酶的活性波动不会影响药物的代谢损失。尽管关于遗传多态性与血浆药物浓度之间的关联有各种报道，但人们认为，在具有复杂患者背景的实际临床实践中，不考虑唯一因素对这些药物代谢丧失的影响。另一方面，先前的研究表明，通过多种酶代谢的抗抑郁剂米尔塔氮平会改变因代谢酶基因多态性和伴随药物而导致的血浆药物浓度。据揭示，每种酶活性变化对精神病治疗的身体动力学对等离子体药物浓度的影响因一种药物而异。从这项研究中获得的发现是可以作为精神疾病个性化治疗的基础的信息。

项目成果

Individual differences in in vitro and in vivo metabolic clearances of antipsychotic risperidone from Japanese subjects genotyped for cytochrome P450 2D6 and 3A5

• DOI: 10.1002/hup.2516
• 发表时间: 2016-03-01
• 期刊: HUMAN PSYCHOPHARMACOLOGY-CLINICAL AND EXPERIMENTAL
• 影响因子: 1.7
• 作者: Okubo, Maho;Morita, Shoko;Yamazaki, Hiroshi
• 通讯作者: Yamazaki, Hiroshi