ウイルスリポペプチドに対する新たな免疫応答：その分子機序の解明と臨床病態への関与

MHC分子がタンパク質抗原(第1の抗原レパートリー)を結合してT細胞に提示する現象は、近代免疫学が確立した中心的パラダイムの一つである。また、所属研究室を含む世界で第一線の結核免疫研究から、CD1分子は脂質抗原(第2の抗原レパートリー)を結合してT細胞に抗原提示することが明らかとなった。結核菌などの細菌と異なり、ウイルスは固有の脂質をもたない。従って脂質免疫はウイルス制御には機能しないとの考え方が一般的であった。しかし、ヒト/サル免疫不全ウイルス(HIV/SIV)が産生するNefタンパク質は、そのN末端グリシン残基に脂質修飾の一つであるミリスチン酸修飾を受けることにより、リポタンパク質としてその免疫抑制機能を発揮する。先行研究において、第3の抗原レパートリーとしてこのウイルス固有のリポタンパク質（リポペプチド）抗原を標的とした免疫応答の存在が明らかとなった。これまでに、Nefタンパク質の N末端5残基に炭素数14の飽和脂肪酸であるミリスチン酸が付加されたC14-Nef5(GGAIS)リポペプチドに対して特異的に応答する二つのアカゲザルT細胞株の樹立に成功し、うちひとつのT細胞へとリポペプチド抗原を提示する分子としてMHC クラスI分子(B*nov1)を同定した。リポペプチドとMHC クラスI分子との結合様式の解明にはB*nov1分子の結晶化によりX線結晶構造解析を行うことが不可欠であり、本研究において推進した。従来のMHCクラスＩ分子は親水性の浅い溝に8から10残基のペプチド鎖を収納するが、B*nov1では抗原結合溝がリポペプチドの結合に最適な形をしており、一部のMHCクラスI分子がリポペプチド抗原を結合するために独自に進化をしてきた可能性が考えられた。なお、この研究成果について平成２７年度に国際誌に発表した。

MHC分子がタンパク質抗原(第1の抗原レパートリー)を結合してT細胞に提示する現象は、近代免疫学が確立した中心的パラダイムの一つである。また、所属研究室を含む世界で第一線の結核免疫研究から、CD1分子は脂質抗原(第2の抗原レパートリー)を結合してT細胞に抗原提示することが明らかとなった。結核菌などの細菌と異なり、ウイルスは固有の脂質をもたない。従って脂質免疫はウイルス制御には機能しないとの考え方が一般的であった。しかし、ヒト/サル免疫不全ウイルス(HIV/SIV)が産生するNefタンパク質は、そのN末端グリシン残基に脂質修飾の一つであるミリスチン酸修飾を受けることにより、リポタンパク質としてその免疫抑制機能を発揮する。先行研究において、第3の抗原レパートリーとしてこのウイルス固有のリポタンパク質（リポペプチド）抗原を標的とした免疫応答の存在が明らかとなった。これまでに、Nefタンパク質の N末端5残基に炭素数14の飽和脂肪酸であるミリスチン酸が付加されたC14-Nef5(GGAIS)リポペプチドに対して特異的に応答する二つのアカゲザルT細胞株の樹立に成功し、うちひとつのT細胞へとリポペプチド抗原を提示する分子としてMHC クラスI分子(B*nov1)を同定した。リポペプチドとMHC クラスI分子との結合様式の解明にはB*nov1分子の結晶化によりX線結晶構造解析を行うことが不可欠であり、本研究において推進した。従来のMHCクラスＩ分子は親水性の浅い溝に8から10残基のペプチド鎖を収納するが、B*nov1では抗原結合溝がリポペプチドの結合に最適な形をしており、一部のMHCクラスI分子がリポペプチド抗原を結合するために独自に進化をしてきた可能性が考えられた。なお、この研究成果について平成２７年度に国際誌に発表した。