Regulation of progesterone-metabolising and androgen-producing enzymes in the human kidney and their relevance in the pathogenesis of fluid retention and hypertension

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Jede Körperzelle besitzt eine spezifische Enzymausstattung, die eine individuelle Regulation der Aktivierung/Inaktivierung von Steroid-Hormonen zuläßt. Die Substratspezifität des Mineralkortikoid-Rezeptor (MC-R) in der Niere ist nicht nur Rezeptor- sondern überwiegend Enzym-vermittelt. Die Bindung von Kortisol an den MC-R wird durch das Enzym 11b-Hydroxysteroid Dehydrogenase (11b-HSD) verhindert, da es Kortisol zu Kortison inaktiviert. In eigenen Arbeiten konnte ich nachweisen, dass auch Progesteron durch einen Enzym-vermittelten Metabolismus in der Niere an der MC-R-Bindung gehindert wird, so dass der MC-R durch diesen Aldosteron-Antagonisten weniger besetzt wird. Die Enzyme des Progesteron-Abbaus in der Niere können identifiziert werden. Diese Enzyme sind auch an Androgen-Synthese und -Abbau beteiligt (P450c17, 3b-HSD Typ 2, 5a-Reduktase Typ 1, Enzyme der Aldo-Keto-Reduktase Gruppe). Diese Beobachtung ist wichtig, da Androgene einen Einfluß auf das Renin-Angiotensin-System und die renale Gefäßregulation haben. Dies wird als möglicher pathophysiologischer Mechanismus für den höheren Blutdruck bei Männern im Vergleich zu Frauen angesehen. Im Rahmen des gestellten DFG-Antrages sollen die Progesteron-metabolisierenden und Androgen-synthetisierenden Enzyme in der menschlichen Nieren lokalisiert und ihre Regulation untersucht werden. Hierfür sollen menschliches Nierengewebe, primäre Zellkulturen und verschiedene Nierenzelllinien verwendet werden. Weiterhin soll der Einfluß von Progesteron- und Androgen-Metaboliten auf die renale 11b-HSD Typ 2 untersucht werden. Ergänzend werden in einem klinisch orientierten Teil der Studien Patientinnen mit Präeklampsie und Prämenstruellem Syndrom auf einen veränderten Progesteron-Metabolismus und Patienten mit essentieller Hypertonie auf einen veränderten Androgen-Metabolismus untersucht werden.